Получение замещённых бензальдегидов.

Эта тема - самая что ни на есть творческая, разнообразная и многовариантная. Помимо большого выбора проверенных процедур, в ней есть также множество лазеек, столь приятных сердцу юхимика, позволяющих сделать жизнь легче и избежать использования некоторых не столь легкодоставаемых реактивов. Как оно всегда бывает, лазейки эти на 90% неиспробованы - ведь лабораторная химия, имея в своём арсенале многие гитики ("наука умеет много гитик"), не утруждает себя тем, где взять реактивы, а юная же химия - непаханное поле, которому ещё многие поколения юхимиков будут приносить важные открытия.

Замещённые альдегиды представляют из себя вообще говоря фенильное кольцо, на котором расположена альдегидная группа (-СНО) и минимум три заместителя. Исключение составляет только метилендиоксиБА ака пиперональ ака гелиотропин, служащий прекурсором для МДА и МДМА, в котором два заместителя (атомы кислорода), соединенные между собой метиленовым (-СН2-) "мостиком". Общее правило таково: два из этих заместителей должны быть метоксигруппами (-ОСН3) и располагаются либо в позициях 2,5 либо 3,5 (возможны и другие, менее известные варианты - см. ПиХКАЛ). Третий же заместитель, самый важный, расположен в четвёртой позиции кольца (т.е., напротив альдегидной группы) и может быть любым: -CH3, -C2H5, -C3H7, -Br; -I, -Cl, -NO2, -OR и -SR, где R=CH3, C2H5, C3H7. Он является определяющим для количественнных и качественных свойств психоделика.

Таким образом, исходным сырьём для получения конкретного альдегида является диметокси-4-что-то-бензол. Заместитель в четвёртой позиции обыкновенно уже присутствует перед формилированием, однако есть важное исключение.В-ва, у которых в 4-позиции находится галоген или нитрогруппа - такие как 2С-В и 2С-I, получают галогенированием/нитрованием диметоксифенэтил амина, т.е., на самой последней стадии.

Для их производства нужен 2,5-диметоксибензальдегид, который может быть получен многими способами, самый простой - формилирование п-диметоксибензола, который, в свою очередь, получается метилированием гидрохинона. Гидрохинон можно свободно приобрести в фотоателье. Относительная простота получения 2,5-диМеО-БА и широкий спектр применения делают его одним из самых центральных в-в в психоделической химии.

Ниже изложены все основные методы получения бензальдегидов, могущие иметь значение для кухонных препараций, а также их достоинства и недостатки. Чтобы прочитать синтетические процедуры, соответствующие той или иной реакции, нажмите на её заголовок.

1. Формилирование по Вильсмайеру.

Термин "формилирование", вообще говоря, означает введение в кольцо формил- группы, которая представляет из себя ни что иное как -СНО (муравьиная кта без -ОН). Механизм формилирования практически идентичен стандартному ацилированию по Фриделю-Крафтсу, за тем лишь исключением, что формилхлорид неустойчив, поэтому в реакциях формилирования применяются другие формилобразные реагенты, приготовляемые in situ. В реакции Вильсмайера это хлорид хлорометандиметилиминия (комплекс Вильсмайера), получаемый взаимодействием диметилформамида (ДМФ) с оксихлоридом фосфора.

Вместо последнего могут использоваться тж. тионил хлорид, фосфора трихлорид, фосфора пентахлорид, фосген и даже (по непроверенным данным) сульфурил хлорид.

В данной реакции формилгруппа вступает почти исключительно в пара-положение к имеющимся заместителям первого рода.

Преимущества этого метода в том, что он работает практически на любом кольце - с гидроксильными, метоксильными, галоидными заместителями и даже на индолах. Недостаток же его один - хлорирующий агент (см. выше) не продаётся в фирмах/стоит бешеных денег и не может быть легко синтезирован, хотя по этому поводу есть существенные продвижки - в одном из патентов на Еспаснет упоминается, что в качестве хлорирующего агента можно использовать двухлористую серу.

Выходы в этой реакции колеблются от 60 до 90%

2. Формилирование по Раймеру-Тиману.

Эта процедура хороша тем, что очень ОТСшна, но работает только на фенолах (т.е., на кольцах, имеющих свободный, неметилированный гидроксил). Для её осуществления необходим лишь едкий натр и хлороформ - смесь фенола с хлороформом кипятится несколько часов в инертной атмосфере, затем р-ритель удаляется, и альдегид отгоняется с паром из твёрдого остатка.

Механизм реакции следующий: в сильнощелочной среде хлороформ отдаёт один из своих хлоров, в результате чего получается хлорокарбен-радикал - очень реактивная частица с двумя неспаренными электронами. Оная присоединяется к кольцу и затем гидролизуется до альдегида:

Эта реакция самая простая и не требующая никаких замороченных реактивов, однако её применимость очень узкая. Во-первых, как уже было упомянуто, в кольце должен быть свободный гидроксил. Во-вторых, этот гидроксил должен быть ровно один - на пирокатехине и гидрохиноне выходы бывают не выше 30%, при этом большая часть исходников полимеризуется. В-третьих, выход в этом синтезе в общем невысокий, причём формил вступает как в орто-, так и в пара- положение по отношению к гидроксилу, что даёт смесь изомеров. Также фенильное кольцо не должно иметь в орто- и пара- положениях алкильные группировки.Очень хорошо о этой (и других) реакции формилирования написано здесь: http://www.chemnet.ru/rus/teaching/phenol/4.html

Единственное исключение из всех вышеуказанных трудностей представляет пара-метоксифенол, который формилируется по этому методу с 60-70% выходом, и потом метилированием переводится в 2,5-диМеО-бензальдегид, служащий прямым прекурсором для 2С-Х (Х - галоген) соединений (подробнее см. Метилирование). Сам п-метоксифенол можно получить в две стадии из парацетамола, причём для этого не нужны метилирующие агенты и сложные реактивы.

На сегодняшний день синтез 2,5-бензальдегидов по этому методу - наиболее лёгкий, дешёвый и многообещающий (и практически испробованный) путь к 2С-Х фенэтиламинам.

3. Формилирование по Даффу.

Этот способ ещё более простой и кухонный, однако практически испробован особо не был, ну да это ни о чём не говорит. В нём смесь фенола с уротропином (ака ГМТА, ака сухое горючее) кипятится в кислой среде несколько часов. Получившийся продукт имеет обыкновенно орто-ориентацию.

В классическом варианте - открытом Даффом - в качестве кислоты используется р-р борной кты в глицерине. (Детали этой реакции автору этих строк пока неизвестны, поэтому, если кто-нибудь найдёт эту процедуру, пожалуйста, киньте её на форум!) В современной же химии она обычно проводится в трифторуксусной кислоте - соединения, которому у кухонного химика совершенно неоткуда взяться. НО - в некоторых случаях (и до сих пор неизвестно, насколько широк спектр этих случаев) - особенно при сильно активированном кольце (как, например, п-МеОфенол, хотя на нём это ещё никто не проверял) - она работает и в простой уксусной кте, а лучше всего - в её 80% смеси с водой - как раз уксусная эссенция из магазина. Например, с 2,6-дитретбутилфенолом формилирование по Даффу в этих условиях протекает с 90% выходом.

Хотя считается, что этот метод работает только на фенолах, есть сведения, что он пригоден и для диалкоксибензолов, особенно мета-замещённых. Выходы, правда, в этом случае составляют не более 40%

Конечно, формилирование по Даффу - не самый высокоэффективный путь к альдегидам, но, учитывая его полную ОТСшность - фактически, не требуется ничего, не продающегося в обыкновенных магазинах! - и лёгкость в осуществлении (в кислой среде фенолы не окисляются воздухом, т.е., не нужно инертной атмосферы) нельзя не заметить, что он очень соблазнителен и нуждается в опробовании.

4. Формилирование через хлорометилирование.

Полизамещённые бензолы (сюда относятся 2-что-то-диалкокси, метилендиокси-, и даже пара-бромометокси-) вступают в реакцию с формальдегидом и хлористым водородом, с образованием соответствующего бензил хлорида. Получившиеся таким образом а-хлоротолуолы могут быть использованы в нитрильном синтезе (№5 в Общем Обзоре), а также могут быть прореагированы с уротропином в спирте с высоким выходом соответствующего бензальдегида.

Процедура хлорометилирования метилендиоксибензола была найдена нашим другом Шпоном, за что ему честь, хвала и помидоры. Выход в этой реакции достаточно высокий. По своей ОТСшности этод метод просто рулит, причём, в отличие от Раймера-Тимана, спектр его возможного применения гораздо шире - здесь и метилендиоксибензол, и п-алкилтио-диМеОБ (2С-Т семейство), а также п-бромоанизол - в общем, практически всё. Единственное исключение касается 2,5-диметокси - в этом случае, если 2-позиция уже не замещёна, происходит двойное хлорометилирование. С другой стороны, один очень уважаемый и почитаемый юный химик прошлого, наш соотечественник, засвидетельствовал тот факт, что из дихлорометилированного продукта получилось весьма активное соединение (п-диМеОфенил-бис-диэтиламин??)

Короче говоря, любой уважающий себя юхимик, стоит ему только оказаться без хлорокиси фосфора, возьмётся за этот синтез без сомнений и с великим воодушевлением. Единственный большой её недостаток - большая вонючесть и высокая канцерогенность побочно образующегося дихлорметилового эфира. Она, несомненно, должна проводиться с хорошей вентиляцией.

Следует, однако, иметь в виду, что реакция с уротропином бензил хлоридов, у которых замещена орто-позиция (как в случае с 2,5-) протекает медленнее и с более низкими выходами, (чем у пиперонил хлорида), а если замещены обе орто-позиции, то вообще не идёт.

Ах, да. Сам бензодиоксол получается метиленированием пирокатехина, который можно свободно и недорого купить. См.раздел Метиленирование.

5. Окисление толуолов.

Как вы, наверное, уже поняли, эта процедура не является собственно формилированием, а представляет из себя следующее: замещённый толуол (скажем, 1,4-диметокси-2-метилбензол) окисляется - на выбор - двуокисью марганца, пероксодисульфатом натрия или бихроматом калия, в соответствующий ему (2,5-диМеО)бензальдегид.Хочу сразу же предупредить читателей этих строк: в процедуре с двуокисью марганца окисляется незамещённый толуол, но с химической точки зрения нет никаких причин предполагать, что замещённые бензальдегиды поведут себя как-то по-другому. Процедура с бихроматом калия использует именно замещённый альдегид, правда, выходы низкие - в основном, как мне кажется, из-за того, что реакция двухфазная.

Самый достоверный и классный метод, работающий на любых альдегидах - это окисление соотв. толуолов в водном р-ре персульфатом калия. Самое милое в нём - это то, что он даёт очень высокие выходы и практически никаких побочных продуктов - т.е., кислот и спиртов.

Этот метод может произвести однажды революцию. Дело в том, что 2,5-диметокситолуол (для неискушённых - это то же самое, что упомянутый ранее 1,4-диМеО-2-метилбензол) легко получается метилированием 2,5-дигидрокситолуола (толугидрохинона), который, в свою очередь, получается в одну стадию из п-нитротолуола (последний может сделать даже ребёнок).

6. Ваниллиновый метод.

Этот способ относится к всего двум в-вам: мескалину и ТМА-2. Их амфетаминовые/фенэтиламиновые аналоги тоже могут быть получены из соотв. альдегидов, но, по Шульгину, ни 3,4,5-триМеО-амфетамин, ни 2,4,5-триМеОфенэтиламин не имеют особой практической ценности. С другой стороны, оригинальные в-ва являются одними из самых уважаемых психоделиков.

Самое сексуальное в этом методе состоит в том, что формилирование проводить не нужно - ваниллин, имеющийся в свободной продаже, уже сам по себе представляет (3-метокси-4-гидроксибенз-) альдегид:

Если его галогенировать (см. раздел Ароматическое Галогенирование), то галоген присоединится в позицию рядом с -ОН - в пятую. Затем этот галоген можно либо гидролизовать в гидроксил (получив 5-гидроксиваниллин) и затем метилировать обе группы в 3,4,5-триМеО-БА, либо можно непосредственно обменять этот галоген на метоксил при помощи метоксида натрия/магния с медным катализатором. Во втором случае четвёртую позицию на кольце можно заменить не только на метокси-, но и на любой алкил, получив таким образом в несколько раз более потентные аналоги мескалина.

К несомненным преимуществам этого метода также отсносится то, что он практически опробован.

Галоген, применяемый в этих случаях может быть либо бром (дешевле), либо йод (проще - одна стадия до 5-гидроксиваниллина, вместо двух, и более короткое время р-ции йодопроизводного с метоксидом).

Конечно, самое соблазнительное - это иодирование с непосредственным гидролизом иодопроизводного в 5-гидроксиваниллин, без изоляции промежуточного продукта. Потом вам остаётся только прометилировать его, и после стандартной конденсации с нитрометаном и восстановления - бинго! - древний бриллиант у вас в руках. Несмотря на дороговизну йода, 80% его можно после реакции получить обратно, используя известные методы.

Выходы в обеих реакциях не ниже 80%.

Что же касается 2,4,5-замещённых веществ, то секрет очень прост: если подвергнуть 4-гидроксил ваниллина метилированию до галогенирования, то галоген вступит не в 5-, а в 6-позицию, давая таким образом (типа наоборот) 2-гало-4,5-диМеО-БА. Те же самые описанные выше процедуры, хотя и до сих пор не опробованные, приведут вас к 2,4,5-триМеО-БА (азарональдегиду) и, в конечном итоге, к ТМА-2.

Самое замечательно и охренительное в этом методе - в том, что, используя различные заместители, можно получить массу различных психоделиков, с паттерном заместителей как 3,4,5, так и 2,4,5. Все они более активны, чем мескалин, в большинстве случаев - гораздо активнее. Например, если пробромировать/заменить на метокси 5-позицию ваниллина, а затем алкилировать 4-гидроксил изопропил иодидом (см. Получение алкилгалогенидов для его синтеза, а тж. Пихкал №92 для процедуры изопропилирования), в итоге получится изопроскалин, который активнее мескалина в четыре раза и получил очень хорошие отзывы от членов исследовательской группы Шуры Бородина :). Если же сначала изопропилировать ваниллин, а затем метоксилировать, то получится изомерный ему 2,5-диМеО-4-изопропокси-ФЭА, который отсутствует вПиХКАЛ и, вероятно, будет ещё активнее. Нужно ли говорить, что для каждого из этих ФЭА можно синтезировать и амфетаминовую разновидность, получив ещё более потентные, хотя и более долгоиграющие вещества. Возможны и альтернативные заместители в пятой позиции - например, метаэскалин (Пихкал №119) - мескалин с этокси- вместо метоксигруппы в пятой позиции - по своим свойствам и дозировке идентичен мескалину, однако не вызывает тошноты и прочих неприятных побочек, характерных для начала мескалинового трипа.

7. Пиперональ (гелиотропин) из чёрного перца.

Может, это для вас будет новостью, но из килограмма чёрного перца вполне реально получить 10-20 грамм пипероналя.

Основной алкалоид, содержащийся в чёрном перце - это пиперин, который, будучи гидролизован в щелочной среде, даёт пипериновую кислоту. Оная же, будучи окислена (перманганат при 3 С) даёт пиперональ с выходом до 86% - причём сульфаниловая кислота, нужная для повышения выхода (без неё - около 70%), легко получается щелочным гидролизом самого обыкновенного стрептоцида, продающегося в аптеках в виде чистого порошка.

Содержание же пиперина в перце - от 3 до 9%.

Долгое время экстракция пиперина из перца представляла проблему - при обычных методах получалась уродливая чёрная смола, из которой никто не знал как выделить пиперин. В настоящее же время, при неоценимой помощи одного-двух из наших очень уважаемых соотечественников, эта проблемам решена, да ещё как!

Понятно, что в больших объёмах делать МДМА по этому маршруту не светит, но, я надеюсь, это никого не огорчит, поскольку сам этот сайт по сути своей - некоммерческий и презирает всякую попытку синтезировать в-ва иначе как для собственного/собственно-социального их употребления.

В маленьких же объёмах этот маршрут сулит лёгкую и прекрастную процедуру получения МД-БА, непосредственного прекурсора к МДМА - вещества, описанного Шульгиным как "пенициллин для души" и неоценимо полезную при самых разных психологических проблемах, особенно тех, что касаются застарелых комплексов или взаимонепонимания между двумя любящими друг друга людьми.

8) Пиперональ из ваниллина через деметилирование.

Этот способ - тоже довольно привлекательный, особенно для получение значительных количеств пипероналя.

Ваниллин, 3-метокси-4-гидрокси-бензальдегид, может быть деметилирован - т.е., лишён метилгруппы на кислороде в 3-позиции, и полученный протокатеховый альдегид метиленирован - т.е., два соседних атома кислорода соединены друг с другом углеродным атомом.

Химически этот способ не так-то прост, однако для его осуществления не требуется совершенно никаких замороченных веществ или оборудования. Всё, что нужно - это осторожность в соблюдении инертной атмосферы и известный опыт в лабораторной практике.

Теоретически, из 10 г ваниллина можно получить ~7 грамм пипероналя :-)

Посмотрите также синтез сафрола из пирокатехина.

9) Пиперональ из бензодиоксола и глиоксиловой кислоты.

Оригинальная процедура формилирования бензодиоксола, не требующая ни трудных реагентов (в отличии от Вильсмайера), ни вонючих канцерогенных процедур (в отличие от хлорометилирования). Неясно, будет ли она работать в случае других замещённых колец, однако это тоже довольно вероятно. Единственная зацепка - синтез самой глиоксиловой кислоты. Она делается из ацетальдегида и азотной кислоты - пропись реакции есть, но на немецком :) Переведите, кто умеет!

Механизм реакции таков: сначала глиоксиловая кта присоединяется к кольцу и образуется 1-метилендиоксифенил-1-окси-2-уксусная кта , которая затем окислительно декарбоксилируется в пиперональ. Обе реакции могут быть проделаны "в одной кастрюле", однако точный текст этого варианта процедуры неизвестен (оригинал на японском языке:):):))

10) Восстановление бензойных кислот.

Несколько геморойно, но вполне реально ;)

11) Окисление бензиловых спиртов в бензальдегиды.

Великолепный и полностью ОТСшный маршрут - при условии наличия соответствующего бензилового спирта. О получении оных читайте в разделе Метилолирование. Также могут быть получены восстановлением бензойных кислот ЛАГом :)

Я счастлив сообщить вам, что раздел Альдегиды продолжает развиваться и апдэйтиться, причём наибольшую роль в этом, как я надеюсь, сыграете именно вы, мои дорогие читатели ;););)