Синтез 2-метилиндола.

Предоставлено zealot'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=470233

Фенилгидразон ацетона
100 г сульфата фенилгидразина суспендируют в 500 мл воды. Если образуются комочки, то их аккуратно растирают стеклянной палочкой. Отдельно готовят раствор 25,5 г NaOH в 100 мл воды и приливают к суспензии фенилгидразина сульфата. Получается прозрачный раствор желтовато-кофейного цвета. Отдельно готовят 80 мл насыщенного раствора ацетата натрия и приливают к раствору полученного фенилгидразина. Туда же добавляют 46 мл ацетона. При этом происходит помутнение раствора и он становится молочно белым, а затем на поверхности начинает отделяться темно желтое масло с острым едким запахом. Rm экстрагируют диизопропиловым эфиром до полной прозрачности водного слоя. Эфир сушат сульфатом магния и отгоняют в вакууме водоструя при 46 мм рт.ст. до тех пор, пока стенки комбайна не станут зеленовато-желтыми от начинающего перегоняться фенилгидразона ацетона Приемник заменяют и полученное темно-красное масло перегоняют в вакууме водоструя при 10 мм рт.ст. и температуре 120оС, предварительно добавив в него две чайных ложки вазелина. К концу перегонки температура отходящих паров повышается и капли из светло-желтых становятся слегка красноватыми – это не страшно т.к. начинается всего лишь термическая циклизация фенилгидразона с образованием 2-метилиндола. По окончании перегонки нагрев прекращают, плитку убирают, остужают колбу и только после этого стравливают вакуум. Если впустить воздух в нагретую колбу, то возможно воспламенение паров фенилгидразона, при этом стенки комбайна покрываются трудносмываемой черной смолой.
Выход светло-желтого вязкого масла 91 г (96% от теор.)
2-метилиндол
Циклизацию фенилгидразона лучше всего производить действием безводного ZnCl2, при этом осмоление минимально, а выход продукта максимален. Я так же пробовал конденсировать при помощи SnCl4, но он чрезвычайно сильно обугливал продукт, а выход индола получался мизерным.
Так при добавлении SnCl4 происходит мгновенное обугливание Rm, с образованием трудно растворимых при комнатной температуре смол, а мезитилен, в котором я проводил реакцию, перестает быть мезитиленом т.е. его температура кипения повышается и он перестает пахнуть как надо (свежий он пахнет кисой).
Циклизация
В оригинальной методе у Жунгиету просто сказано про кипячение в 60 мл кумола 20 г гидразона с 20 г ZnCl2 в атмосфере азота. Но если вы просто так сделаете, то выход индола у вас будет не выше 20%. И даже инертная атмосфера не поможет. Этот синтез таит в себе множество подводных камней и для достижения максимальных выходов необходимо все делать строго по нижеописанной мною методике.
Итак, 43 г фенилгидразона растворяют в 250 мл чистого, сухого мезитилена. Раствор ставят на магнитную мешалку с подогревом, включают ее на максимальные обороты и доводят температуру до 70-90оС. К подогретой и тщательно перемешиваемой таким образом смеси потихоньку добавляют 40 г хлористого цинка, предварительно растирая все комочки, что в нем содержатся. По прибавлении примерно 20 г т.е. половины всего количества смесь начинает самопроизвольно закипать, а слипающийся и трудно перемешиваемый вначале осадок ZnCl2 становится легко перемешиваемым и перестает слипаться. На этом этапе очень важно поддерживать температуру и не дать ей упасть т.к. в противном случае осадок заколдобится и его станет трудно мешать даже стеклянной палкой от руки.
Ничего страшного если мезитилен начнет кипеть, просто одеваете толстые кожаные перчатки и продолжаете прибавление. Смесь вначале желтая постепенно краснеет и к концу прибавления становится темно-красной. Если вы пожадничаете растворителя и нальете как указано у Жунгиету не 250 мл а 120 то к концу добавления смесь все равно станет колом. Но и в этом случае не переживайте, а просто выньте магнитную мешалочку из колбы, особенно если она не из фторопласта, а из полипропилена т.к. иначе она у вас просто растворится. И начинайте мешать от руки. Очень интенсивно, не допуская даже малейшего спекания на дне колбы – от тщательности вашего замеса напрямую зависит выход индола. Перемешивание продолжайте до полного растворения осадка и превращения его в темно красную жижу. При этом смесь в колбе разделяется на два слоя: верхний – красный слой мезитилена, нижний – темно-красный, почти черный слой аддукта.
Когда осадок полностью растворился ставьте ОХ и кипятите смесь 1 час. Здесь уже в принципе не столь важно перемешивается ли Rm магнитной мешалкой или нет.
Инертная атмосфера здесь как уже понятно абсолютно не нужна.
Окончив кипячение, реакционная масса остужается и мезитиленовый раствор сливается с застывшей черной лепешки на дне. Промывается один раз водой, для удаления частичек хлористого цинка, сушится сульфатом магния и упаривается в вакууме водоструя при 15,6 мм рт.ст и 80оС.
Черная лепешка заливается 3%-ной солянкой и кипятится 15 мин, при этом выпадает обильный серый осадок хлоргидрата цинка. Это все остужается и промывается водой до полного удаления частичек т.е должна остаться только одна твердая черная лепешка. К этой лепешке приливается тот остаток, который мы получили отогнав мезитилен.
Далее следует процесс экстракции гексаном 2-метилиндола из смолистой лепешки. Для этого лепешку заливают 6 раз по 50 мл сухого гексана и нагревают до начала кипения, при этом образуется два слоя нижний – черный, верхний темно желтый раствор индола в горячем гексане, верхний слой аккуратно сливают с нижнего и заливают свежую порцию экстрагента. Экстракцию продолжают до тех пор, пока верхний гексановый слой практически перестанет окрашиваться в желтый цвет. Если на предыдущих этапах вы не накосячили, то окончание процедуры знаменует собой практически бесцветный слой гексана над небольшим (не более 1,5 мл) черной жижицы на самом дне колбы.
Объединенные гексановые вытяжки упаривают в вакууме водоструя. Красный 2-метилиндол, что остается на дне, переливают в фарфоровую чашечку и досушивают в вакуум-эксикаторе над натронной известью, где он и кристаллизуется.
Продукт вполне пригоден для дальнейших манипуляций.
Перекристаллизация из петролейного эфира весьма трудоемка. Для получения кристаллов необходимо производить кристаллизацию в термостате, очень плавно понижая температуру, в противном случае высаливается красное масло на дне, а остальная часть продукта выделяется в виде желтой мути в слабо желтом гексановом растворе.
Можно перегнать продукт с паром. При этом он получается чрезвычайно чистым, практически бесцветным, но сама процедура очень длительна (3-4 дня). Но она весьма ускоряется, если вы используете перегретый до 150-180оС пар. В этом случае за день можно полностью перегнать весь продукт.
Выходы и в том и в другом случае практически одинаковые 33 г (88% от теор.)
Маленькое примечание: Если вы захотите отогнать 2-метилиндол с паром непосредственно из лепешки, минуя стадию с экстракцией гексаном, то вам потребуется двое суток в том случае если есть источник острого пара. Если нет, то не хватит и недели. Видимо смолистые примеси в лепешке мешают процессу перегонки.
Так же следует помнить, что продукт весьма нестоек к атмосферному воздействию и его необходимо использовать по возможности скорее.

Назад к Оглавлению