Галогенирование ароматических ядер.

Галогенирование кольца применяется в химии психоделиков с целью ввести третий заместитель в дизамещённое кольцо.

Как правило, для того, чтобы фенэтиламин был активным, требуется наличие на кольце как минимум трёх заместителей, два "крайних" из которых (обычно, см. ПиХКАЛ для деталей) - метоксигруппы, а третья "центральная", являющаяся определяющей для качественной и количественной активности соединения, может быть довольно-таки любой (опять же см. ПиХКАЛ или здесь)
Галогены обладают тем преимушеством, что могут быть введены в дизамещённое кольцо на самой последней стадии; с другой стороны, введение их на более ранних стадиях не совсем рационально, т.к. многие восстановители (нпрмр, алюмогидрид лития) в значительной степени отщепляют их от кольца.
Этот способ хорош ещё и тем, что при положении метоксигрупп в 2,5-позициях на кольце (также как и при 3,5- и 2,6-ориентации), галогены (как и любые другие электрофильные заместители) вступают исключительно в четвёртую позицию, давая таким образом 2,4,5-замещённые фенэтиламины, которые являются самыми активными (особенно активны амфетамины, самый активный - ДОБ, имеет дозу 1-3 мг. Однако из-за большой длительности эффектов (до двух суток) амфетамины этой серии обычно считаются не такими замечательными, как собственно ФЭА).
"Королём" этой серии веществ является 2C-B (2Ц-Б - 2,5-диМеО-4-бромо-ФЭА) - из-за своих уникальных психоделических и афродизиакальных свойств, а также из-за лёгкости приготовления. Хлоро- и йодо- аналоги имеют схожую потентность и эффекты, однако получаются с большим трудом - хлор слишком активен и разрушает 2C-H (2,5-диМеО-ФЭА) - при прямом хлорировании хлором выход не более 25% (по Шульгину), а йод слишком неактивен и требует дополнительных фокусов. Однако в последнее время коллективом Улья были найдены и разработаны лёгкие способы и иодирования, и хлорирования - с ними вы сможете ознакомиться ниже.
Реакция нитрования не относится, конечно же, к галогенированию, но она тоже применяется для электрофильного замещения четвёртой позиции ФЭА, и полученные таким образом соединения также активны; поэтому в этом разделе приводится также и процедура нитрования 2С-Н (по Шульгину).

Существует ещё одна цель, путь к которой лежит через галогенирование кольца - это введение в кольцо дополнительной метоксигруппы. Оно требуется, когда четвёртая "ключевая" позиция кольца уже замещена, и находящийся там заместитель, вкупе с ещё - обычно одним - имеющимся, ориентирует электрофильное замещение в одну из "крайних" позиций - третью (она же пятая) или вторую (она же шестая). Здесь галоидирование производится на стадии альдегида.
В таких случаях необходимая для активности соединения метоксигруппа получается либо непосредственным взаимодействием галоида с метилатом натрия, либо гидролизом оного с последующим метилированием получившегося гидроксила. Нужно упомянуть, что вместо метоксигруппы галоид можно заменить на этокси-, особенно в случае с мескалином, чей 5-этиловый аналог (по Шульгину) имеет меньше телесных побочек, во всём остальном будучи идентичен самому М.
Самый расхожий и популярный пример такого рода замены - это синтез мескалина из ваниллина (3-МеО-4-гидрокси-БА), пятая позиция которого замещается на МеО-.
Необходимо также отметить, что в случае, если гидроксил ваниллина уже алкилирован (или в случае 3,4-метилендиокси-), например, вератральдегид - 3,4-диМеО-БА, то галоидирование происходит не в пятую, а в шестую позицию, давая соответственно 2,4,5-БА (азарональдегид) - прекурсор для ТМА-2. Можно ввести в молекулу ваниллина не метил-, а этил, пропил- или изопропил- группу - после вышеупомянутого галоидирования/метоксилирования получившиеся ФЭА будут ещё более активны. Вообще, вариантов в этом методе существует неизмеримое множество, причём многие из потенциально получаемых этим путём соединений никогда не были опробованы человеческим существом.

Есть ещё один частный случай, в котором используется галогенирование. Он касается получения 2,5-замещённых бензальдегидов (или ФЭА через нитрилы, см. Нитрильный метод) через Хлорометилирование. Простой п-диМеОбензол слишком активен и не может быть хлорометиирован, поэтому его 4-позиция сначала либо замещается чем-нибудь (практически любой заместитель, хотя на практике о этих реакциях почти ничего неизвестно), либо хлорометилированию подвергается п-бромоанизол, атом брома, после превращения полученного бензилхлорида в БА или фенилацетонитрил атом брома можно заменить на алкоксигруппу.

В заключение нужно сказать, что существуют сведения, предоставленные прославленным G_Pig (aka drpHarma, которому мы обязаны, в частности, открытием ПММА), что замена галоида на МеО- может быть и вовсе не обязательной. В своих экспериментах он обнаружил, что такие вещества, как:

3,5-дибромо-4-МеО-ФЭА (фактически, 60%/40% смесь с монобромо-п-МеО-ФЭА)
3,5-дибромо-4-МеО-ПММА
3-бромо-4-метил-ФЭА

были активны в диапазоне >10 мг.
Поскольку галогенирование пассивирует кольцо, двойное бромирование происходит с гораздо большим трудом, чем одинарное. К сожалению, G_Pig не дал никаких деталей касательно времени и условий реакции - лишь тот факт, что следует сначала монобромировать п-МеОбензилхлорид (очевидно, он получал свои альдегиды через хлорометилирование), чтобы избежать проблемы с осаждением бромоводородной соли на стадии бромирования фенэтиламина (в АсОН) - как он утверждал, это усовершенствование даёт количественные выходы и устраняет массу технических проблем.

Уффф... Задолбался печатать. Вот процедуры:

Бромирование 2,5-диМеО-ФЭА (2С-Н) и 2,5-диМеО-А a la Shulgin
Бромирование диметоксибензола (из Лабораторного Журнала)
Бромирование ванилина (в методе получения 3,4,5-ТМБА из ваниллина)
Более экономичное/усовершенствованное бромирование ваниллина - тж. в хлороформе, бромоводродной и водной серной кте.
Бромирование 2,5-диметоксибензальдегида
Бромирование анизола (не процедура, а так, небольшая заметочка)

Бромирование ваниллина бромистым натрием и перекисью водорода (пожалуй, самая секси для кухни)
Бромирование ароматических и алифатических веществ диоксандибромидом (высокая селективность!)
Высокоселективное бромирование метоксибензолов трибромидом калия (рекомендуем!)

Хлорирование 2С-Н по Шульгину (выход 22%)
Усовершенствованное хлорирование сульфурил хлоридом (выход 60-80%)

Иодирование по Шульгину (для ознакомления)
Иодирование при помощи сульфата серебра

Назад к Оглавлению