Синтез кокаина.

Предоставлен Фармацевтом.

Итак, Кокаин! - он же [1R-(exo,exo)]-3(Benzoyloxy)-8Methyl-8Azabicyclo[3,2,1]Octane-2Carboxylic acid Methyl ester.
M = 303,36
Тпл = 98 C
Тпл/HCL (в смысле Тпл. гидрохлорида) = 195 С
Тпл/HNO3*2H2O (плавление нитрата соответственно) = 58-63 С

1. Принципы синтеза
a) Синтез основан на использовании тропинона* в качестве основного сырья.
б) Проводят конденсацию Кляйзена (тропинон + диметилкарбонат + метоксид натрия), получая
2-карбометокситропинон, который в свою очередь восстанавливают до метилэкгонина.
с) Метилэкгонин конвертируют в Кокаин при помощи банальной реакции оного(метилэкгонина, конечно) с бензойным ангидридом или бензоилхлоридом.
2. Тропинон*
тропинон тоже не купиш в аптеке, поэтому ниже приводится его синтез из Сукциндиальгида, метиламина и ацетондикарбоновой кислоты (синтезы этих прекурсов, исключая метиламин(ну у меня сейчас нет много времени его набирать) следуют ниже).

Два альтернативных синтеза Янтарного альдегида (сукциндиальдегида):
1) Из Пиррола - конвертацией его в сукцинальдиоксим и гидролизом последнего в кислой среде (JACS,68,1608(1946)).
В трехгорлой колбе на 2 литра, оснащенной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой 1 литр этанола, 67г свеже-перегнанного пиролла и 141г гидрохлорида гидроксиламина. Смесь нагревают до тех пор, пока она не станет гомогенной. Затем маленькими порциями добавляют 106г безводного карбоната натрия (бурнай реакция!). Нагревают 24 часа и фильтруют. Фильтрат упаривают до суха на вакууме и полученный твердый остататок смешивают с минимальным количеством кипящей воды, обесцвечивают на активированном угле и выкристаллизовывают в холодильнике. Полученный сукцинальдиоксим отфильтровывают и сушат. Выход - около 40г. Тпл = 171-172 С.
5,8г полученного сукцинальдиоксима помещают в стакан на 250мл и добавляют 54мл 10% серной кислоты. Охлаждают до нуля и осторожно, мелкими порциями, добавляют 7г нитрита натрия. После полного растворения диоксима смесь можно нагреть до 20 С. Раствор нейтрализуют карбонатом бария, выпавший BaSO4 отфильтровывают. Фильтрат - 90% сикциндиальдегид, который используется для синтеза тропинона без очистки.
2) Получение сукцинальдиальдегида из 2,5диметокситетрагидрофурана - ну ооочень просто! (из Титце и Айхера).
К 6,61г (50,0ммоль 6,5мл) 2,5диметокситетрагидрофурана и 20мл воды при перемешивании добавляют 2,2мл концентрированной соляной кислоты. Через несколько секунд образуется гомогенный раствор, который перемешивают еще 20 минут при н.у. и сразу же используют в синтезе тропинона. (выход - примерно 50ммоль, т.е. 100%).

Синтез Ацетондикарбоновой кислоты из лимонной кислоты (Титце и Айхер).
К 94мл 20% олеума при внутренней температуре от -5 до 0 С и перемешивании добавляют порциями 42,0(0,2моль) моногидрата лимонной кислоты. После этого смесь перемешивают при н.у. до уменьшения выделения СО, а затем нагревают до 30 С. Как только выделение СО кончится, реакцию прекращают. Образуется прозрачный желтый раствор. Далее реакционную смесь охлаждают до 0 С и осторожно смешивают со 145г льда (максимальная внутренняя температура - 10 С, длительность 20 минут). Смесь вновь охлаждают до 0 С, выдерживают при комнатной температуре 1 час и, выпавшие кристаллы, отфильтровывают через стеклянный фильтр. Для освобождения от адсорбированной H2SO4, кристаллы дважды взмучивают с 20мл этилацетата и отфильтровывают. После этого их промывают 50мл эфира и сушат на вакууме, получая 27,2г (93%) продукта, в виде бесцветных кристаллов. Срок хранения - неделя. В случае более длительного хранения нужна перекристаллизация из этилацетата.

Ну, а теперь, синтез тропинона двустадийной реакцией Манниха. Здесь приведу методику из Титце и Айхера, т.к. она более простая (есть еще от JACS 762-769 and 876(1917), но там практически то же самое).
К бесцветному раствору янтарного диальдегида, полученного ранее (50ммоль), последовательно приливают 50мл воды, раствор 5г(74,0ммоль)гидрохлорида метиламина в 50мл воды, раствор 8г(55,0ммоль) ацетондикарбоновой кислоты в 75мл воды и раствор 4,43(25,0ммоль) дигидрата гидрофосфата натрия (Na2HPO4*2H2O), а также 0,73г(1,83ммоль) гидроксида натрия в 20мл воды; смесь перемешивают 8 часов в атмосфере азота при комнатной температуре (рН смеси повышается с 1,5 до 4,5; выделяется СО2!). Затем к смеси прибавляют 3,3мл концентрированной HCl и нагревают до 120 С. Нагревание продолжают до прекращения выделения диоксида углерода (примерно 30 минут).
Раствор охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 7,5г NaOH в 10мл воды, насыщают NaCl и экстрагируют дихлорметаном (6*30мл). Объедененные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и высушивают над Na2SO4. После отгонки растворителя и двукратной возгонки остатка при 40 С/0,2Hg получают 4,37г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов с Тпл = 43 С.

Ну, вот, тропинон мы получили, осталось три стадии... Ок, поехали дальше!

а) Получение 2карбометокситропинона конденсацией Кляйзена. (Ссылок на научную литературу нет, но аналогичный пример конденсации есть опять же у Титце и Айхера; метода взята у Родиума).
Смесь 1,35г метоксида натрия, 3,5г тропинона, 4мл диметилкарбоната и 10мл толуола кипятят 30 минут. Охлаждают до 0 С и добавляют 15мл воды, содержащей 2,5г хлорида аммония. Экстрагируют 4*50мл хлороформом, который потом отгоняют на вакууме. Полученное масло растворяют в 100мл эфира, дважды промывают смесью 3мл 3N раствора гидроксида калия и 6мл насыщенного раствора карбоната натрия. Сушат, и отгоняют на вакууме остатки непрореагировавшего тропинона. К продукту добавляют 15мл 15% раствора хлорида аммония и еще раз экстрагируют хлороформом, который потом отгоняют, а полученное масло растворяют в горячем ацетоне, откуда потом выкристаллизовывают продукт. На перекристаллизацию 4г 2карбометокситропинона используют смесь 7,5мл горячего метилацетата, 1мл теплой воды и 1мл ацетона. Процесс протекает 3-15 часов при 0 С или до -5 С. Полученный чистый 2карбометокситропинон промывают холодным метилацетатом.

б)Восстановление 2карбометокситропинона до метилэкгонина (Здесь метода с Родима - каталитическое восстановление по Кижнеру-Вольфу на Никеле-Ренея, хотя, лично я бы просто все это дело восстановил бы при помощи NaBH4, а здеся, просто следую данной методике).
0,4 моль 2карбометокситропинона суспензируют в 80мл этанола и смесь помещают в сосуд для гидрирования. Добавляют 10г Никеля-Ренея и 2-3мл 20% раствора гидроксида натрия. Подают водород и смесь нагревают до 40-50! С. После прекращения реакции, катализатор отфильтровывают и промывают хлороформом. После охлаждения рН смеси доводят до 10, экстрагируют хлороформом, сушат и отгоняют растворитель. К полученному продукту добавляют эквивалентное количество эфира и фильтруют. К фильтрату добавляют еще эфир, до прекращения выпадения продукта. Полученный метилэкгонин перекристаллизовывают из изопропанола.

с) Ну и наконец то последняя стадия! Получение Кокаина! Проще не придумаешь (аналогичную реакцию можете видеть, когда варят черный ;))!
4,15г метилэкгонина и 5,7г бензойного ангидрида осторожно кипятят в 150мл сухого бензола в течении 4 часов (обратный холодильник, хлоркальциевая трубка!). Смесь охлаждают, слегка подкисляют солянкой и полученный продукт перегоняют на вакууме. Добавление к полеченному красному маслу изопропанола (небольшими порциями!) дает порошок Кокаина.
Вот как все просто ;) проще, чем отнять конфетку у младенца.

Комментарий от Драг Он:

ну Ты блядь даёшь !!!!!!!!!!!
во первых ты не читал в оригенале JACS 762-769 and 876 (1917), хотя и утверджаешь.... что "там практически то же самое" просто там такой статьи нет в помине это опечатка в журнале с 1965 года следует аж до публикаций конца 80 годов.
Кому интересно полное название статьи в JOCS гласит: Robinson, R., LXIII---A Synthesis of Tropinone. Journal of the Chemical Society, III, 762-8 (1917)

а во вторых:
"я бы просто все это дело восстановил бы при помощи NaBH4"
NaBH4 даёт коаксиальный изомер метилэкгонина, что не есть нормально!
Чувак надрал доступной информации из нета и разводит понты, во я какой крутой, кокс сварить на кухне могу..

Вопросы остаются.........

Назад к Оглавлению