Модафинил - способ второй, через бензгидрол.
Предоставлено Assholium
См. оригинал

(см. альтернативный способ)

Стадия 1.

В патенте такие слова:

Preparation of isothiouronium Salt (IV).

Diphenylmethanol (130 g, 0.7 mole) and thiourea (65 g, 0.85 mole) are added in 0.5 L reactor charging with water (325 ml). The mixture is heated to 95°C. (an emulsion is obtained) and 48% HBr (260 gr. 3.22 mole, 4.6 equivalents) is then added gradually during 0.5 hour. The mixture is heated under reflux {106-107°C) for 0.5 hour and cooled to 80-85°C. At this temperature, the mixture is seeded with several crystals of the product and the mixture is stirred at that temperature for 0.5 hour and then cooled to 25°C. The colorless crystals are collected by filtration, washed with water (200 ml) yielding about 240 gr. of wet crude isothiouronium salt.

Так вот, товарищи, в патенте лажа. Загружаем бензгидрол и тиомочевину, ставим на кипящую водяную баню и мешаем 5 минут. Получается желтовато-белая эмульсия. К ней начинаем по капле прибавлять бромистоводородную кислоту, 260 гр 48%, как указано в патенте. Только 260 г. - это 1.5 эквивалента, и уж никак не 4.6, как пишут эти раздолбаи. Так вот, после половины прибавления всей кислоты эмульсия вдруг превращается в совершенно прозрачную жидкость - это образовалось изотиурониевое производное. Дальнейшее прибавление кислоты вызывает выпадение тяжелого желтого масла, то ись вонючего тиола с очень прилипчивым запахом. Так вот, при возникновении прозрачного р-ра прибавление кислоты следует прекратить. То есть рекомендуется делать типа титрования с точкой эквивалентности в виде полного просветления (раствора).
Указанное же в патенте количество избыточно и приводит к полному гидролизу изотиурония.

Стадия 2.

На второй стадии я гидролизнул эту соль двумя эквивалентами КОНа и прикапал эквивалент бромуксусного эфира. Пару часов перемешивания при комнате - имеем довольно подвижное и характерно пахнущее масло, этиловый эфир бензгидрил-тиоуксусной кислоты. Добавляем поваренной соли, эфир всплывает вверх, аккуратно сливаем нижний водный слой, масло оставляем в той же посуде (оно настолько вонючее, что РМ в делительную воронку заливать страшно). Добавляем к маслу кубов триста конц. аммиака, 200 кубов дихлорметана, и 5-10 граммов ТБАБа.
Через 4 часа интенсивного перемешивания количественно получаем амид, который уже значительно менее вонюч. Перекристаллизовываем его из этилацетата, растворяем в ледянке и окисляем перекисью водорода.

Оригинальный текст (EP1260501):

a) Preparation of isothiouronium salt
[0018] Diphenylmethanol (130 g, 0.7 mole) and thiourea (65 g, 0.85 mole) are added in 0.5 I reactor charging with water (325 ml). The mixture is heated to 95 DEG C (an emulsion is obtained) and 48% HBr 260 gr. 3.22 mole, 4.6 equivalents) is then added gradually during 0.5 hour. The mixture is heated under reflux (106 - 107 DEG C) for 0.5 hour and cooled to 80 - 85 DEG C. At this temperature, the mixture is seeded with several crystals of the product and the mixture is stirred at that temperature for 0.5 hour and then cooled to 25 DEG . The colorless crystals are collected by filtration, washed with water (200 ml) yielding about 240 gr. of wet crude isothiouronium salt.

b) Diphenylmethylthioacetamide

A 0.5 L reactor was charged with diphenylmethylisothiouronium bromide crude wet (61 g.) and methanol (163 ml.) under nitrogen. The suspension was heated to 40 - 50 DEG C and 46% aqueous NaOH solution (25 ml.) was added. The reaction mixture was heated to 60 DEG C and stirred for 1/2 hour. Chloroacetamide (19.8 g, 0.21 mole, 1.2 eq., purity 98%) was added in two portions during 10 minutes. The suspension was stirred at heating under reflux for 3-4 hours. Then water (80 ml.) was added dropwise at 60 - 65 DEG C. The mixture was cooled to 30 DEG C and filtered. The cake was washed with a mixture of methanol and water (4:1) and water. Diphenylmethylthioacetamide crude wet was obtained [34.3 g, HPLC assay: 95%, HPLC purity: 99%, yield: 71% (from diphenylmethanol.)]

c) Modafinil

A 1.0 L reactor was charged with diphenylmethylthioacetamide crude wet (220 gr.) obtained from example 1a and glacial acetic acid (610 ml). The mixture was heated to 40 DEG C and stirred until full dissolution is achieved. 5.8% H2O2 solution (500 g, 1.2 eq.) was added dropwise during 0.5 hours at 40 - 45 DEG C. The reaction mixture was stirred at 40 - 45 DEG C for 4 hours. Then sodium metabisulfite (18.3 gr.) in 610 ml water was added in order to quench the unreacted H2O2 and the suspension was stirred for 0.5 hours. Then the reaction mixture was cooled to 15 DEG C and filtered. The cake was washed with water (610 ml.) and dried on air to obtain crude wet Modafinil (205 g). Reslurry in refluxing ethyl acetate, followed by recrystallization from methanol:water (4:1) solution afforded pure Modafinil [(125 g, HPLC assay: 99.9%, HPLC purity: 99.9%, yield: 67% (from diphenylmethanol.)]

Назад к Оглавлению