Метилирование метил бромидом.

#1.

Получение 1,3-диметокси-2-гидроксибензола.

См. J.. Chem. Soc. 9, 1433 (1017)

Колба, содержащая 126 частей пирогаллола, оборудована обратным холодильником. Метил бромид пропускают в колбу стеклянной трубой, заканчивающейся капилляром и проходящий через холодильник почти до дна колбы, пока весь воздух не вытеснен. Раствор метилата натрия (приготовленный растворением 57.5 частей натрия в 640 частях абсолютного метанола) пропускается в колбу вместе с непрерывным потоком метил бромида. Колба нагрета на водяной бане и поток метил бромида продолжен, пока реакция не станет почти нейтральной. Газ быстро поглощается, и бромид натрия отделяется в осадок. 1,3-диметокси-2-гидроксибензола изолирован следующим образом. Вода добавлена, пока бромид натрия не растворяется. Метанол выпарен, и остаток перегнан с паром. Незначительное кол-во 1,2,3-триметоксибензола уходит с паром. Остаток подкислен и экстрагирован эфиром. Раствор эфира выпарен и получившееся масло фракционно перегнано под уменьшенным давлением. Чистый 1,3-диметокси-2-гидроксибензол получен как белые кристаллы, тающие в 55 - 56 C.

#2.

Предоставлено fallen_Angel'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=467057

Для начала немного критики синтеза 1,3 диметокси-2-гидроксибензола (тот что на ЮХ). На мой взгляд основной косяк - это постепенное прибавление метилата натрия. Будучи на несколько порядков более сильной щёлочью, чем те же феноляты, он в процессе добавления наура реагирует с метилбромидом с образованием диметилового эфира. Отсюда синтез будет трудновоспроизводим: если в РМ накопился большой избыток метилбромида, то мы получим много диметилового эфира и непрореагировавший продукт, а при медленной подаче метилбромида ситуация обратная - будет много триметоксибензола. Поэтому было решено сразу получить фенолят, а уж потом насыщать его метилбромидом.
В 2л колбу с обратным холодильником наливаем 0,3л изопропилового спирта и кидаем 60г натрия (2,6М) После замедления реакции приливаем порциями еще спирт с такой скоростью, чтобы не перегружать холодильник. Когда натрий почти целиком растворится (не позже - нам нужна инертная атмосфера), убираем холодильник и при тщательном взбалтывании медленно присыпаем 121 (1,1М) гидрохинона. Масса густеет и становится похожа на деревенскую сметану. Доливаем спирт чтобы рм легко перемешивалась, охлаждаем до 40-50°С и собираем прибор. Подводящая бромметан трубка не должна касаться жидкости, отводящая через маленькую промывалку с 2-3 мл воды соединяется с поглотителем. Промывалка нужна для того, чтобы контролировать полноту поглощения газа.
Метилбромид
В колбу с обратным холодильником насыпаем 600г KBr (4,8M), 300-400 мл воды и начинаем нагревать почти до кипения. Затем довольно энергично прикапываем смесь 200мл метанола (5М) с 250мл конц H2SO4 (4М). Скорость выделения газа регулируем нагревом и скоростью прибавления кислотной смеси.
Конец реакции прослеживается очень чётко: KBr полностью растворяется и меняется характер кипения рм - вместо массы мелких пузырьков образуются крупные.
Основное усилие - колбу с фенолятом надо очень интенсивно взбалтывать, чтобы происходило полное поглощение метилбромида (смотрим по промывалке). У меня он поглощался на 100%, но стоило на секунду остановить взбалтывание, и он мгновенно проскакивал. Т.е. от качества перемешивания напрямую зависит время, затраченое на синтез. Синтез изопропилата натрия и фенолята занял час и 2 часа поглощение метилбромида. При этом колба разогревается до 40-50°С.
Колбу с РМ затыкаем пробкой (малейший контакт РМ с воздухом сопровождается окислением, образуется сине-зелёная окраска) и оставляем до следующего дня. Гидросульфат калия надо сразу вылить, иначе заебётесь его потом вымывать из колбы.
На следующий день мерим pH - о чудо, 7-7,5! Реакция благополучно дошла до конца, да и окисления рм больше не происходит. На дне куча мельчайшего порошка NaBr и кристаллы диметоксибензола. Нагреваем массу до растворения диметоксибензола (40-50°С) и фильтруем под вакумом, чем убиваем сразу двух зайцев:1-собственно отделяем NaBr, 2-избавляемся от избытка бромметана, чтобы не дышать им в последующем.
После охлаждения РМ получаем 70г диметоксибензола в виде бесцветных пластинок, размером с ноготь.
Упариваем массу до 500мл и охлаждаем - выпадает ещё 20г продукта.
Второе упаривание до 50мл дает окрашенные продукт, кроме того выпадает в осадок NaBr. Кристаллы промываем изопропиловым спиртом, водой для удаления NaBr, и перекристаллизовываем из изопроп. спирта. Выходоколо 20г.
Итого имеем 110г чистого п-диметоксибензола, или 72%, и это после перекристаллизации!
Итоги.
Синтез мне откровенно понравился. В нём нет ни одного момента, который можно охаракетризовать как "ебля". Он прост в осуществлении, ОТС, а диметоксибензол, полученный таким путём, в несколько раз дешевле, чем при получении через диметилсульфат или метилйодид. Кроме того, он также должен работать на любых фенолах - главный критерий окончания реакции это pH 6-7,5. На крайняк можно и погреть на батарее колбу пару дней - для завершения реакции с малоактивными фенолами. Я думаю можно обойтись и без натрия - использовать обычную щёлочь. Хотя это может несколько снизить выход, но зато упростит синтез.
Ещё есть интересная фишка: метилбромид широко используется как фунгицид для уничтожения насекомых и грызунов в хранилищах, и используется в больших масштабах. Так что есть смысл поискать на складах сельхозхимии, может удасться купить килограмм этак 50 по цене 1л метилйодида.
Вот вам и тотальное метилирование чего угодно, никакой экзотики типа метилтозилатов или диазометана...
Кстати, надо будет попробовать нитрометан варить.
Энджи