Метилирование.

ВНИМАНИЕ! БОЛЬШИНСТВО МЕТИЛИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ОЧЕНЬ КАНЦЕРОГЕННЫ И ТОКСИЧНЫ!!! Работать с ними нужно только под тягой.

Итак, метилирование. Это слово означает "введение метильной группы" - субстратом может быть ОН-, NH2-, SH- и даже само кольцо. Но в нашем случае это именно замена водорода гидроксила (ОН-), расположенного на кольце на СН3- (или другую алкилгруппу). Ведь для того, чтобы соединение имело психоделическую активность, оно должно (по Шульгину) содержать как минимум два атома кислорода на кольце. Вещества же, содержащие "голые" гидроксилы, фильтруются специальной системой под названием "гематоэнцефалический барьер" (blood-brain barrier) и не попадают в мозг. "Закрытые" же метилгруппой атомы кислорода позволяют этим в-вам проникать туда и оказывать своё неисповедимое дейстие.

В некоторых случаеях также представляет интерес присоединение алкильной группы к аминогруппе конечного продукта - хотя для большинства фенэтиламиновых психоделиков эта трансформация приводит к уменьшению активности и качественной, и количественной, она необходима для активности таких веществ как МДМА и ПММА - во всяком случае, их активности как эмпатогенов. Но это есть, по существу, совершенно отдельная тема, и подробно она рассматривается в документе Моноалкилирование Аминов.

Но вернёмся к О-алкилированию. Как уже упоминалось, вместо метилгруппы могут быть использованы другие низшие алкилы: этил, н- и изопропил. Эта замена имеет смысл лишь в том случае, если происходит на атоме кислорода в четвёртой позиции кольца: тогда она (обычно) даёт ещё более потентные психоделики. Если же метил заменить другой группой на одном из "боковых" гидроксилов, ничего хорошего обыкновенно не получается (см. ПиХКАЛ)

Долгое время считалось, что метилирование можно осуществлять только с помощью следующиз агентов: диметилсульфат (ДМС), метил иодид, метил нитрат, метилтолуолсульфат, метил хлорид и триметилфосфат. Все эти в-ва (особенно первые четыре) очень токсичны и, что гораздо хуже, мутагенны. См. дисклэймер в начале документа.

Кроме того, все они дороги и тяжелы достать, в кухонных же условиях достаточно просто можно приготовить только ДМС, МeNO3, МеCl и метил иодид. Последний также обойдётся недёшево - килограмм иода стОит не меньше тысячи рублей.

Метилирование метил хлоридом (особенно в присутствии каталитического NaI) - дёшево и сердито, но геморройно, т.к. р-ция происходит в газовой фазе - необходим какой-то воздушношариковый аппаратус. Большой интерес также вызывает аналогичное применение метилбромида, который несколько легче, хотя и дороже, синтезировать - см. Получение алкилгалогенидов.

Метил нитрат неплох, но очень токсичен, да ещё и летуч (!!) и, если вам интересно, самостоятельно взрывается при 150 С :)))

Диметилсульфат можно сравнительно несложно получить. Он не очень летуч, но ОЧЕНЬ ядовит и без вытяжки его лучше не использовать. Если вам нужна стопроцентная уверенность, что метилирование пройдёт как надо и с высоким выходом (особенно на последних стадиях синтеза:), то имеет смысл этим заняться.

Есть также один специальный, совершенно уникальный метилирующий агент - диазометан. Его уникальность состоит в том, что он очень селективно метилирует фенолы с двумся и более гидроксильными группами: второй/третий гидроксил начинает метилироваться только лишь после того, как полностью прометилируется первый/второй. Поэтому реакцию можно остановить на любой из стадий, получив монометилированный, диметилированный или триметилированный продукт с высоким выходом. Неполностью метилированные фенолы же подвержены таким соблазнительным превращениям, как метилирование по Раймеру-Тиману или Даффу (см. Получение альдегидов - №№2, 3) , а также аллилированию с последующей перегруппировкой Кляйзена (см. Синтез сафрола из пирокатехина)
К сожалению, у этого способа есть большой недостаток - диазометан очень ядовит, канцерогенен и при неосторожном обращении взрывается :):):) Однако синтезировать его можно довольно легко - из мочевины и метиламина. А вот работать - только в противогазе.

А в иных случаях пожно воспользоваться малоизвестным и "неклассическим", но совершенно остроумным методом. Его недостатки - это длительное время реакции (6-7 часов) и (особенно в случае чувствительных в-в) - более низкие, чем с классическими агентами, выходы.

С другой стороны - метилсульфат натрия (ибо о нём и идёт речь) может быть приготовлен настолько просто, насколько это вообще бывает в химии :))) Кроме того, он абсолютно неядовит и нелетуч.

Долгое время считалось, что им нельзя пользоваться для метилирование чувствительных в-в (полифенолов и альдегидов), но совсем недавно найдены были доказательства и специфичные процедуры и для тех и для других, причём выходы в этих реакциях заявляются далеко не дурственные. Это событие является одним из самых больших прорывов в нашей юной и стремительно развивающейся дисциплине.

В настоящее время этот способ - самый сексуальный, предпочтительный и охренительный для кухонного юхимика (в тех случаях, когда он работает :) а когда он не работает - толком пока никто не знает...хех...)

Нельзя также не упомянуть о ещё паре особых вариантов. Первый - это возможность избирательного метилирования только одной гидроксигруппы гидрохинона или пирокатехина - реагентами иными, чем диазометан - а именно, а) диметилсульфатом и б) простым метиловым спиртом! - получив таким образом п-метоксифенол или гваякол. Последний вряд ли имеет большую ценность, а вот п-метоксифенол - исключительно ценный прекурсор, так как - как уже упоминалось - он может быть подвергнут формилированию по Раймеру-Тиману или Даффу, которые работают только на фенолах (т.е., в-вах со свободной гидроксильной группой на кольце) и привлекательны тем, что стопроцентно ОТСшны, легки в исполнении и не требуют никаких вонючих и ядовитых операций - подробнее см. Получение Альдегидов. Естественно, полученный альдегид ещё раз нужно метилировать, чтобы получить 2,5-диМеО-БА. Однако же в виду крайней лёгкости монометилирования гидрохинона (особенно по способу №2), альтернатива эта, пожалуй, самая привлекательная из всех "кухонных" путей к 2,5-ДМБА.
Не нужно забывать и также упомянутую выше возможность аллилирования с последующей перегруппировкой Кляйзена.

Вторая возможность тоже относится к получению п-метоксифенола - это замена аминогруппы пара-аминофенола на метоксил через реакцию диазотирования с последующим метанолизом полученной диазониевой соли. Способ, кнчн, длинноват и геморроен, но в отсутствии реактивов он может быть альтернативой - ведь п-аминофенол получается гидролизом парацетамола, который есть ни что иное как ацетамид п-аминофенола.

Получение метилирующих агентов:

1. Получение метил иодида, бромида и хлорида.

2. Получение диметилсульфата

3. Получение метил нитрата

4. Получение диазометана

5. Получение метилсульфата натрия

Процедуры метилирования:

1. Метилирование ДМС в воде (способ классический №1)

2. Метилирование метил иодидом (способ классический №2)

3. Метилирование гидроксиваниллина ДМС в ацетоне

4. Метилирование ДМС в метаноле.

5. Метилирование метил хлоридом в присутствии NaI

6. Метилирование метилбромидом в спиртовом алкоголяте натрия.

7. Метилирование метил нитратом.

8. Метилирование диазометаном.

9. Метилирование метилсульфатом натрия.

10. Монометилирование гидрохинона №1 - диметилсульфатом.

11. Монометилирование гидрохинона №2 - метанолом/бензохиноном.

12. П-метоксифенол из парацетамола