Новейший синтез кетаминов.

Предоставлено Zealot'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=398050

1. Хлористый бензоил

C6H5COOH + SOCl2 = C6H5COCl + SO2 + HCl

Смесь 40 г бензойной кислоты и 60 мл хлористого тионила нагревают до 100° в колбе Вюрца емкостью 250 мл, соединенной с обратным холодильником и установленной так, чтобы отводная трубка, закрытая пробкой, находилась в горизонтальном положении. По окончании выделений хлористого водорода и сернистого ангидрида, на что требуется около часа, реакционную смесь перегоняют, собирания фракцию, кипящую при 192—198°, содержащую хлористый бензоил.
Предлагаемый повсеместно способ с применением пятихлористого фосфора весьма дорог. Кроме того, при использовании тионила образуются только летучие продукты и особо ленивые могут даже не перегонять получаемый продукт, а лишь промыть его как указано ниже и посушить.

2. Цианистый бензоил

C6H5COCl + CuCN = C6H5COCN + CuCl

В перегонную колбу емкостью 250 мл (примечание 1), снабженную термометром, который установлен таким образом, чтобы его шарик не доходил до дна колбы на 1 см, помещают 55 г (0,6 моля) цианистой закиси меди (примечание 2) и 71,5 г (59 мл, 0,51 моля) очищенного хлористого бензоила (примечание 3). Содержимое колбы взбалтывают, чтобы смочить почти всю цианистую медь, и колбу помещают в масляную баню (примечание 4), которую предварительно нагревают до 145—150°. Затем температуру бани повышают до 220—230° и поддерживают ее на этом уровне в течение 1,5 часа. Во время нагревания колбу часто вынимают из бани (примерно каждые 15 мин.) и содержимое ее энергично взбалтывают (примечание 5). По истечении 1,5 часа к колбе, присоединяют обращенный вниз воздушный холодильник. Температуру бани медленно повышают до 305—310° и перегонку продолжают до тех пор, пока дестиллат не перестанет поступать в приемник (примечание 6). Всего получается 50—56 г неочищенного цианистого бензоила с т. кип. 207—218° (745 мм).
Сырой цианистый бензоил очищают фракционированной перегонкой на колонке (примечание 7). Головную фракцию отбирают при флегмовом числе 25—30 до тех пор, пока температура не достигнет 208°. Таким образом собирают около 7,5 г. Цианистый бензоил отбирают при флегмовом числе, равном 1, и при температуре 208—209о (745 мм) (температура бани 260—280°). Дестиллат затвердевает в бесцветные кристаллы, которые плавятся при 32—33°; выход составляет 40—43 г (60—65% теоретич.).

Примечания
1. Рекомендуется обернуть горло колбы асбестовым листом или асбестовым шнуром.
2. Предварительно цианистую закись меди сушат в течение 3 час. при 110°.
3. Продажный хлористый бензоил можно очистить следующим образом. Раствор 300 мл (363 г) хлористого бензоила в 200 мл бензола промывают два раза холодным 5%-ным раствором соды порциями по 100 мл. Бензольный слой отделяют, сушат над хлористым кальцием и перегоняют. После того как отгонится весь бензол, собирают чистый хлористый бензоил, который кипит при 196,8° (исправл.) (745 мм). Выход составляет 225 г.
4. Для бани следует применять масло хорошего качества; можно также пользоваться металлической баней из сплава Вуда.
5. При прибавлении хлористого бензоила к цианистой меди нельзя добиться полного их смешения путем взбалтывания. После того как смесь будет прогрета в течение получаса, твердое вещество приобретает зернистый характер и смешение осуществляется легко.
6. Дестиллат следует собирать в круглодонную колбу емкостью 100 мл, которая затем используется для последующего фракционирования. Перегонка занимает около 1 часа. Удалять из колбы оставшиеся медные соли лучше всего с помощью концентрированного раствора аммиака.
7. Была применена ректификационная колонка типа Уитмора — Люкса, имевшая эффективность, равную примерно 14 теоретическим тарелкам. Высота рабочей части была равна 37 см, внешний диаметр колонки составлял 1,1 см. Насадка представляла собой одновитковые стеклянные спирали диаметром 2,4 мм. В качестве перегонной колбы применялась круглодонная колба емкостью 100 мл. Нагревание последней можно осуществлять с помощью металлической или масляной бани, как это описано в примечании 4.

3. Фенилкарбонитрилдиазометан
(а-диазо-а-фенилкарбонитрил)

В ступке смешивают 19,5 г (0,134 мол.) гидразона цианистого бензоила (примечание 1) с 60 г (0,28 мол.) желтой окиси ртути и с 15 г безводного сернокислого натрия (примечание 2). Смесь переносят в склянку на 500 мл с притертой пробкой и поверх наливают 200 мл абсолютного эфира (примечание 3). В качестве катализатора добавляют 4 мл холодного насыщенного спиртового раствора едкого кали (примечание 4) и смесь взбалтывают 10—15 мин. Раствор фильтруют без отсасывания через тонкую фильтровальную бумагу и остаток промывают несколько раз эфиром до тех пор, пока фильтрат не станет лишь слабо окрашенным. Соединенные эфирные вытяжки выпаривают досуха в вакууме водоструйного насоса, причем колбу нагревают на водяной бане до температуры не выше 40° (примечание 5). Желтый кристаллический продукт сушат на пористой тарелке и перекристаллизовывают из абсолютного эфира. Выход продукта составляет 16,3 г (83% теоретич.; примечание б).
Примечания
1. Гидразон может быть получен следующим образом: смесь, состоящую из 52 г (0,4 мол.) сернокислого гидразина, 110 г (0,8 мол.) уксуснокислого натрия и 250 г воды кипятят в течение 5 мин., охлаждают до 50° и добавляют 225 мл метилового спирта. Выпавший в осадок сернокислый натрий отфильтровывают и промывают небольшим количеством спирта. Затем приготовляют горячий раствор 31,5 г (0,24 мол.) цианистого бензоила в 75 мл метилового спирта, к которому добавляют полученный выше раствор, предварительно нагретый до 60°. Большая часть гидразона выделяется немедленно, но выход увеличивается, если смесь кипятить в течение 1 часа с обратным холодильником. По охлаждении гидразон отфильтровывают и промывают небольшим количеством эфира, чтобы удалить желтую окраску. Выход 31 г (89% теоретич.).
2. Сернокислый натрий поглощает воду, образующуюся в результате реакции.
3. Применение эфира вместо бензола или петролейного эфира, как это рекомендуется в более старых методах, облегчает удаление растворителя после окончания реакции.
4. Без катализатора окисление может продолжаться несколько часов и выходы бывают весьма различными и в значительной степени зависят от качества окиси ртути.
5. Если упаривание вести на водяной бане при атмосферном давлении, то может произойти взрыв.
6. Этой же методикой можно воспользоваться и для получения диазофлуорена.

4. 2-Фенил-2-цианоциклогексанон

В 250 мл колбе готовят раствор 28 мл (0,33 моль) циклопентанона в 50 мл эфира. Добавляют 0,05 г хлорида меди (I) и при перемешивании в течении часа-двух прика-пывают раствор 16 г фенилкарбонитрилдиазометана в 100 мл эфира. Затем переме-шивают еще 2 часа при комнатной температуре и еще час кипятят. Затем упаривают эфир и полученное темно-желтое масло перегоняют при 107-110о (0,5 мм рт. ст.).
Выход 12,7 г (57% от теор.)

5. 1-Фенилциклогексан-2-он карбоксамид

В круглодонную колбу на 100 мл помещают 20 г (0,1 моль) нитрила, 40 мл (0,35 моль) 30%-ной перекиси водорода, 60 мл 95%-ного спирта и 4 мл 6-н. раствора едкого натра (примечание 1). Из смеси начинает выделяться кислород, причем смесь вскоре разогревается благодаря теплоте, выделяющейся при реакции; внешним охлаждением температуру поддерживают при 40—50° (примечание 2). Приблизительно через час выделение тепла прекращается, после чего смесь нагревают в течение 2 часов при 50°. По окончании нагревания еще теплую смесь точно нейтрализуют по лакмусу 5%-ной серной кислотой и перегоняют с паром; отгоняют 130-150 мл дистиллата, а остаток в количестве около 80 мл (примечание 3) еще горячим переливают в стакан и охлаждают до 20°. Выпавшие кристаллы отсасывают, переносят в ступку и растирают в пасту со 20 мл холодной воды, снова отсасывают и промывают на фильтре 20 мл холодной воды. Полученный таким образом карбоксамид представляет собою слегка желтые кристаллы. Выход 19,4 г (88% теор.).

Примечания
1. Для получения однородного раствора достаточно указанного количества спирта.
2. Если температуре дать подняться значительно выше 50°, то выделение кислорода становится настолько сильным, что смесь вспенивается и может быть выброшена из колбы.
3. После отгонки главной массы спирта объем раствора в колбе поддерживают постоянным, нагревая колбу на небольшом пламени.

6. 2-Фенил-2-аминоциклогексанон

В 0,5-литровый стакан, снабженный механической мешалкой и погруженный в баню со смесью льда и соли, помещают раствор 45 г (0,38 моля) едкого натра в 250 мл воды. К этому раствору прибавляют при перемешивании 19 г (6,13 мл, 0,12 моля) брома. Когда температура смеси достигнет 0°, к ней прибавляют в один прием при сильном перемешивании 21,7 г (0,1 моля) тонко измельченного карбоксамида. Раствор перемешивают час. Затем еще час при комнатной температуре. Подкисляют соляной кислотой и фильтруют. Фильтрат подщелачивают NaOH и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушится MgSO4 и насыщается HCl. Выход гидрохлорида 2-фенил-2-аминоциклогексанона составляет 18,7 г (83% от теор.; 15,7 г амина).

Назад к Оглавлению