Изомеризация псевдоэфедрина в эфедрин.

Предоставлено Флогистоном

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=425116

ИЗОМЕРИЗАЦИЯ ПСЕВДОЭФЕДРИНА В ЭФЕДРИН (good karma) good idea! excellent (no karma) bitching dangerous whining (bad karma) Use Metric Units! ALL CAPS crossposted flaming hazardous insignificant illegal stuff incomprehensible misinforming no sources! off-topic offending redundant UTFSE! (reset) reset rating Bookmark Delete Edit Reply

ИЗОМЕРИЗАЦИЯ ПСЕВДОЭФЕДРИНА В ЭФЕДРИН
М. И. Горяев, Э. И. Сатдарова

За последнее десятилетие эфедрин нашел широкое применение в
медицинской практике, в частности при лечении бронхиальной астмы и в качестве агента, стимулирующего кровообращение [1]; диастереоизомер этого алкалоида — псевдоэфедрин — по действию сходен с эфедрином, но значительно слабее и поэтому в медицине не применяется.
Эфедрин и псевдоэфедрин обычно сопутствуют друг другу в растениях. Эти алкалоиды довольно широко распространены; они встречаются в эфедре и в других видах растений [2, 3, 4, 5, 6]. Из них только немногие имеют промышленное значение. В настоящее время в большом количестве заготавливаются два вида: Еphedra equisetina и Ерhеdra intermedia, которые содержат до 3% алкалоидов (эфедрина и псевдоэфедрина). Остальные виды содержат меньше алкалоидов и, кроме того, недостаточно изучены в химическом ботаническом отношениях.
В заготавливаемой эфедре на долю псевдоэфедрина приходится в среднем 80% и около 20% —на эфедрин.
В настоящее время установлено, что псевдоэфедрин и соединения его ряда имеют трео-кснфигурацию, а эфедрин — эритро-конфигурацию [7, 8].
Способность к взаимному превращению этих алкалоидов была установлена давно. В 1906 г. Шмидт [9] при попытке приготовить рацемат эфедрина кипячением с 25-проц. соляной кислотой получил псевдоэфедрин. Отсюда возникла мысль о возможности превращения эфедрина в псевдоэфедрин и обратно. Взаимная изомеризация этих алкалоидов продолжительное время изучалась Шмидтом и Эмде [10, 11, 12, 13].
Следует отметить работу Каллиса и Шмидта [14], которым, как они утверждают, удалось полностью превратить псевдоэфедрин в эфедрин, нагревая гидрохлорид псевдоэфедрина в запаянных трубках с баритовой водой при прибавлении порошка Ва(ОН)2; в течение 8 часов пот давлением при температуре 170—180.
В настоящее время следует считать установленным, что превращения этих алкалоидов связаны с инверсией ОН-группы у углеродного атома, расположенного около фенильнсго радикала, так как при восстановлении оба алкалоида переходят в один и тот же дсзоксиэфедрин
[15, 16].
Изомеризация, связанная с инверсией ОН-группы, может быть осуществлева различными путями. Так, при обработке N-ацетилэфедрина кипящей 5-проц. соляной кислотой получается смесь гидрохлоридов эфедрина и псевдоэфедрина в примерном соотношении 38:62 [18]. Митчел [19] получил те же результаты, но только алкалоиды были представлены в обратном соотношении (2 части эфедрина и 1 часть псевдоэфедрина) .
Эта изомеризация, затрагивающая alpha-углеродный атом у эфедрина, не встречается у N-ацетилпсевдоэфедрина, который при кислотном и шелочаом гидролизе дает только псевдоэфедрин. Характерно, что подобная изомеризация наблюдалась Канао [20] при нагревании с концентрированной соляной кислотой N-бензоил-нор-dl-эфедрина. В результате реакции получался только О-бензоил-нор-dl-псевдоэфедрин;
реакция сопровождалась миграцией бензоильной группы от N к О.
При гидролизе индивидуальных хлор- и бромпроизводных эфедрина и псевдоэфедрина, получающихся при замещении на галоид гидроксила, также образуется смесь эфедрина и псевдоэфедрина.
Из работ Эмде {21, 22] видно, что хлорид и бромид псевдоэфедрина являются более устойчивыми при гидролизе, чем те же производные эфедрина.
Однако эти данные требуют дополнительной проверки ввиду того, что соотношение алкалоидов определялось только на основании удельного вращения смеси после гидролиза хлор- и бромпроизводных.
В ряде случаев изомеризация псевдоэфедрина и эфедрина сопровождается образованием побочных продуктов, которые изучены в недостаточной степени.
Так, холодная серная кислота образует с обоими алкалоидами один и тот же эфир псевдоэфедрина [12, 14, 17], который при гидролизе в кипящей воде или с соляной кислотой дает смесь эфедрина и псевдоэфедрина [13]. При более продолжительном действии концентрированной серной кислоты (5 дней, при 15°) получается несколько побочных продуктов, среди которых, в частности, был найден метиламин и
другие.
При обычном, заводском методе изомеризации псевдоэфедрина в 50-проц. серной кислоте получается 10—15% смолы и других продуктов необратимого изменения, изучение которых может дать материал для выяснения механизма изомеризации псевдоэфедрина в эфедрин. Возможно, что изомеризация с минеральными кислотами происходит с
образеванием промежуточных продуктов, таких, как хлорэфедрингидрохлорид при действии соляной кислоты, бромэфедрингидробромид с бромистоводородной кислотой и соответствующий эфир при действии серной кислоты. Хлорэфедрингидрохлорид довольно легко получается
при действии дымящей соляной кислоты на эфедрингидрохлорид [22].
Аналогичным должно быть, по-видимому, и действие щелочей на эфедрин и псевдоэфедрин, однако сообщение Каллиса и Шмидта [14] о полном превращении псевдоэфедрина в эфедрин под действием гидрата окиси бария не подтвердилось нашими опытами и опытами других
авторов [23].
Из патентной литературы известно, что эфедрин и псевдоэфедрин легко рацемизируются при нагревании с щелочными алкоголятами. Из рацематов можно снова получить исходные оптически активные компоненты [24, 25, 26].
Комплексные соединения металлов и их солей с алкалоидами эфедры, вероятно, оказывают также влияние на ход реакции изомеризации.
Комплексные соединения этих алкалоидов с СuSО4 (вернее, с Сu(ОН)2в присутствии щелочи) получены и описаны Чин Тунг-фенгом [27]; к
сожалению, автор ве приводит их состава.
Образование комплексного соединения, вероятно, связано с обязательным присутствием двух функциональных групп у этих алкалоидов — -ОН и -NНСН3; так, по данным Хейли [28], дезоксиэфедрин этого комплекса не дает.
Вопрос об изомеризации псевдоэфедрина в эфедрин приобрел у нас большое значение после работ П. С. Mассагетова [29, 30], открывшего в 30-х годах в Казахстане и Средней Азии большие промышлен ные заросли эфедры.
Метод изомеризации, применяемый на Чимкентском химфармзаводе, разработанный ВНИХФИ, приводит к потере до 50% псевдоэфедрина. С целью улучшения выхода эфедрина при изомеризации псевдоэфедрина и была предпринята данная работа.

Экспериментальная часть

Работа по изомеризации псевдоэфедрина в эфедрин проводилась в трех направлениях.
1. Изомеризация псездоэфедрина в эфедрин в точном соответствии с заводским методом с зелью определения возможных пробелов в заводской технологии и получения продуктов необратимого изменения,
которые должны дать материал для построения гипотезы о механизме изомеризации.
2. Изомеризация с 50-проц. серной кислотой, как и в предыдущем случае, но при внесении различных добавок в качестве дополнительных катализаторов. В качестве добавок были испытаны различные вещества, которые могли бы дать комплексные соединения по метиламинной и гидроксильной группам, создавая стерические препятствия для присоединения гидроксила со стороны СНз—МН-группы.
3. Изучение воздействия других агентов, способствующих изомеризации псевдоэфедрина в эфедрин.
Изомеризация псевдоэфедрина в эфедрин

Для изомеризации было взято 200 г псевдоэфедрина с т. пл. 117 и 550 мл серной кислоты (уд. вес 1,4). Серная кислота нагревается до 80—90°; к горячей серной кислоте постепенно добавляется псевдоэфедрин; смесь доводится до кипения (т. кип. 117°) и кипятится в течение 2 часов 15 минут. Затем смесь охлаждается до 50° и нейтрализуется
(темп, не выше 70°) 25-проц. аммиаком до щелочной реакции по фенолфталеину; далее она охлаждается до комнатной температуры и фильтруется с отсасыванием, при этом псевдоэфедрин остается на фильтре. После этого псевдоэфедрин снимается с фильтра и взбалтывается
с 70—80 мл воды (два раза) и снова фильтруется. Все фильтраты собираются вместе и взбалтываются в делительной воронке с дихлорэтаном (10 раз по 50 мл). Фильтрат сильно упаривается и еще раз встряхивается с дихлорэтаном. Дихлорэтановые экстракты нейтрализуются
28-проц. спиртовым раствором соляной кислоты или сухим газообразным хлористым водородом до слабокислой реакции. Выделившийся гидрохлорид эфедрина отфильтровывается, промывается на фильтре 50 мл дихлорэтана, высушивается и взвешивается. Т, пл. сырого гидрохлорида эфедрина 212—214°. Псевдоэфедрин-возврат оказался в нашем опыте высокой степени чистоты и имел т. пл. 115—116° (т. пл. псевдо-
эфедрина-основания 117—118°).
Псевдоэфедрин-возврат вновь использовался для изомеризации с соответствующим количеством кислоты по той же схеме; таких изомеризации было проведено шесть (до полного исчерпывания взятого псевдоэфедрина).
Дихлорэтаново-спиртовые маточники от каждой изомеризации упаривались; при этом было получено довольно большое количество гидрохлоридов алкалоидов, которые были нами исследованы. Удалось выделить дополнительное количество эфедрина и псевдоэфедрина; последний
вновь шел на изомеризацию. При упаривании маточников выпало 46 г кристаллических гидрохлоридов, которые нейтрализовались 25-проц. аммиаком в водном растворе; при этом выделилось 19 г нерастворимого в воде основания, которое оказалось псевдоэфедрииом.
Водноаммиачный маточник экстрагировался дихлорэтаном, и из него было осаждено соляной кислотой 13,5 г гидрохлорида эфедрина и 34 г жидких солей неизвестного состава (безвозвратные потери); после полного упаривания дихлорэтана выделились смолистые остатки в количестве 10,1г.
В результате многократной исчерпывающей изомеризации из 200 г алкалоидов было получено 138,52 г эфедрина основания, что состав ляет 69,25% против 50%, принятых по заводскому регламенту. Продуктов глубокого изменения, не представляющих собой эфедрина или псевдоэфедрина, было получено 57,8 г (28,90%). Неучтенные потери составляли 3,68 г (1,84%).
Некоторое повышение выхода эфедрина следует отнести за счет полного использования эфедрина и псевдоэфедрина, растворившихся в виде гидрохлоридов в двхлорэтановых маточниках, более тщательной отмывки псевдоэфедрина от эфедринового масла в момент отделения
алкалоидов друг от друга, использования газообразного хлористого водорода взамен его спиртового раствора для осаждения солянокислого эфедрина в дихлорэтановых экстрактах.

Варианты опытов с изомеризацией псевдоэфедрина

С целью сдвинуть равновесие в процессе изомеризации в сторону эфедрина было проведено несколько опытов с добавками различных веществ в качестве катализаторов, а также с кислотами и щелочами.
Полученные при этом результаты следует считать gредварительными, так как работа проводилась с небольшими количествами псевдоэфедрина и продукты изомеризации не были тщательно идентифицированы. Для каждого опыта при изомеризации берется 10 г псевдоэфедрина, 25 мл 50-проц. серной кислоты и добавляется катализатор. Реакция идет при температуре кипения реакционной массы в течение 2 часов 15 минут. Затем изомеризат нейтрализуется 25-проц. раствором аммиака до щелочной реакции по фенолфталеину. Выпавший псtвдоэфедрин-возврат отфильтровывается, остаток на фильтре промывается три раза дистиллированной водой при сильном отсасывании, фильтрат экстрагируется три раза дихлорэтаном (по 50 мл), а дихлорэтановые извлечения объединяются и эфедрин осаждается при пропускании сухого газообразного хлористого водорода. Выпавший гидрохлорид эфедрина отфильтровывается, просушивается и взвешивается. В случаях, представляющих интерес, определяются удельное вращение и т. пл. полученного гидрохлорида эфедрина.

В качестве катализирующих изомеризацию добавок были испытаны
различные элементы, которые в виде ионов могли бы дать комплексные
соли в основном по метиламинной группе и создать стерические препятствия для присоединения гидроксила со стороны этой группы, а также анионы слабых с большой молекулой кислот, которые могли бы сдвинуть реакцию в желательном направлении. Были также испрободаны добавки адсорбентов и органических растворителей, которые могли способствовать сближению метиламинной и фгнильной групп, содействуя присоединению гидроксила в трансположение по отношению к метиламинной группе. Соответствующие данные представлены в таблице I.
Таким образом, относительно лучшие результаты были получены при добавке в качестве катализаторов mеталлического иода и сульфата меди; эфедрин, полученный при добавке иода, был рацемическим. При внесении сульфата меди выход эфедрина, по сравнению с заводским,
возрастает в два раза (50,1% против 25%), а потери снижаются в 2,5 раза (9% против 25%). По сравнению с нашим контрольным опы том выход эфедрина при внесении сульфата меди (при однократной изо меризации) возрастает на 11,3%.
Повышение выходов в контрольных опытах объясняется, очевидно, более тщательным разделением алкалоидов и применением газообраз ного хлористого водорода вместо его 28-проц. спиртового раствора; при употреблении последнего соли алкалоидов частично растворяются в спирте, добавляемом в момент нейтрализации, и переходят в маточ-
ник. Результаты опытов с добавками различных количеств медной соли приведены в таблице 2.

Были проверены результаты опытов Каллиса и Шмидта [14], ко
торые утверждали, что в присутствии Ва(ОН)2 возможно полностью превратить псевдоэфедрин в эфедрин; изучалось также изомеризующее действие щелочей и кислот в условиях высоких температур и давления. Соответствующие данные приведены в таблице 3.
Из данных таблицы 3 видно, что даже при более высоких температурах и давлении по сравнению с условиями опытов Каллиса и Шмидта гидрат окиси бария не изомеризует псевдоэфедрин. При действии различных кислот (борной, кремневой и щавелевой) из псевдоэфедрина образуется смесь различных продуктов, которые требуют дальнейшего изучения.

Выводы

1. При изомеризации псевдоэфедрина по заводской методике было установлено, что при тщательном извлечении эфедрина из дихлорэтаново-спиртовых маточников, многократном промывании псевдоэфедрина после изомеризации и при пропускании газообразного .хлористого водорода вместо употребления его спиртового раствора можно довести
выход эфедрина до 70% (вместо 50% по данным завода).
2. Опыты с различными добавками, включая комплексообразова-
тели, показали, что присутствие меди повышает выход продуктов изомеризации (до 50% при одной изомеризации).

ЛИТЕРАТУРА
1. Орехов А. П. Химия алкалоидов. Изд. АН СССР, 1955.
2. Gullanda Virden J. Chem. Soc. 2148 (1931).
3. Ghosha. Dutt. J. Ind. Chem. Soc., 7, 825, (1930)
4. Wolfes O. Arch. Pharm., 268, H. 5. 327 (1930).
5. Wolfes O. Arch. Pharm.. 268. H. 2, 81 (1930).
6. Cokoлoв B. C. Aлкалоидоносные pacтения CCCP. Изд. AH CCCP, 1952. cтp. 165.
7. Преображенский Н.А. и Генкин Э.И Химия органических лекарственных веществ Госхомиздат, 1953
8. Фодор Г.б Тот Й., Koвач Э. и Kиш Й. Изв. AH CCCP, oтд. хим., 3. 441 (1955).
9. Scbmidt E. Arch. Pharm., 244, 238—240 (1906)
10. Schmidt E. Arch. Pharm., 246. 210—214 (1908)
11. Scbmidt E. Apoth. Ztg., 26. 368 (1911).
12. Schmidt E. Chem. Zentralblatt, 1. 548—559 (1915).
13. Emde H. Helvetica Chimica Acta. XII, 399 (1929).
14. Gallic: F. W. und Schmidt E. Arch. Pbarm. 250, 154—170 (1912).
15. Emde H. Helv. Chim. Acta. XII. 365, 384. 399 (1929).
16. Schmidt E. Arch. Pharm., 252, 120 (1914); 253, 50 (1915).
17. Schmidt E. und Callies F. W. Arch. Pbarm.. 250, 159 (1912).
18. Welsh H. J. Am. Chem. Soc.. 69, M 1. 128 (1947).
19. Mitchell W. J. Chem. Soc., 1153 (1940).
20. Kanao. J. Pharm. Soc. Japan., 48. 1070 (1928).
21. Emdc H. Helv. Chim, Acta. XII, 377 (1929).
22. Emde H. Helv. Chim, Acta, XII, 384 (1929).
23. Spath und Go bring. Monatshefte f. Chemie, 41, 319—338 (1920).
24. Chem. Zentralblatt, 1. 4843 (1939).
25. Chemical Abstracts, 3, 998 (1939).
26. Chemical Abstracts. II, 4274 (1939?.
27. Chin Tung-feng. Chinese Journ. Physiology, vol. I. JVb 4, 387— 406 (1927).
28. Thomas J. Haley. J. Amer. Pharm. Assoc, vol. XXXVI. At 10,301 (1947).
29. Maccaгетов П. С. Хим-фарм. пром (1935).
30. Maccaгетов П. С. Фарм. и фармакология 6, (1938).
31. Юнусов C. Ю. и Гусева Д.М. Доклады AH УзCCP, 9, 19 (1954).

Назад к Оглавлению