Синтез фентермина.

Предоставлено Fomalhaut'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=441428

Привет!
Идея создания сабжа зародилась у меня еще во времена бурных дебатов в Асхолиумовском треде про самый простой синтез (кстати, так никто ничего и не заварил до сих пор :( ), а затем окрепла и возмужала при созерцании астеничного, вялого и ленивого Дионкета. Ситуация требовала срочной лекарственной коррекции :). Мефексамиду Дионкетище сказал своё громкое ФЕ, затем побаловался Модафинилом и снова увял. Пришлось делать что-то новенькое и сильненькое. Вот что из этого вышло.

2-Метил-1-фенилпропан-2-ол.
К раствору бензилмагнийхлорида, приготовленному до неприличия тривиальным способом из бензилхлорида (42.4 г, 0.33 моля) и магния (8.2 г, 0.33 моля) в 150 мл сухого кефира был прикапан раствор сухого (перегн. над пэдваопять)ацетона (25.7 мл, 0.35 моль) в 50 мл кефира при хорошем перемешивании и охлаждении водой. Время прибавления около 30 мин. К концу слива находившийся в р-ре в виде золя магниевый алкоголят вывалил в виде густой массы. Пришлось размешивать это безобразие шпателем, т.к. мешалка стала. Реакц. массу выдержали при комн. тем-ре 2 часа, время от времени взбалтывая. Затем к ней был прилит небольшими порциями насыщенный р-р NH4Cl (около 100 мл), смесь перемешивалась 15 мин и выпавший гидрооксид магния был отфильтрован и промыт кефиром (3х50 мл). Кефирный фильтрат был промыт рассолом и высушен над К2CO3. После отгонки эфира получилось 45 г (91%) практически чистого спирта в виде прозрачного бесцветного масла.
N-ацетилфентермин.
Полученный на предыдущей стадии спирт был растворен в ацетонитриле (105 мл, 2 моля) и к полученному р-ру прикапали H2SO4 (53 мл, 1 моль) при охлаждении водой и тем-ре 20-25 С. Время слива около 40 мин. Темно-красный раствор оставили на ночь (~18 ч) при комн. тем-ре, а затем нагревали на вод. баньке при ~50 С в течение 1 часа. После охлаждения реакц. масса была вылита на 0.5 кг льда. Выделившееся светло-желтое масло быстро закристаллизовалось при растирании стекл. палочкой. Бесцветный кристаллический продукт был отфильтрован и многократно промыт водой до нейтр. реакции. После сушки в вакууме получили 48.5 г (90%) амида с Т.пл. 90-91 С (лит. 91.5-92 С).
Фентермин.
Гидролиз N-ацетилфентермина приподнес неприятный сюрприз. Как говорится, пиздец подкрался незаметно, хоть виден был из далека. Амид то пространственно затрудненный и причем нехило. Итак.
Попытка №1. В 300 мл воды растворили 100 г NaOH, прибавили полученный на предыдущей стадии амид (46.6 г, 0.26 моль) и 3 мл PEG 400 (в качестве МФК). Смесь кипятилась 4 ч. Степень гидролиза 0%. Добавили еще 100 г NaOH и кипятили 4 ч. Степень гидролиза 0%. После прибавления очередных 100 г NaOH (конц. теперь 50%) и кипячения в течение 3 ч амина обнаружить не удалось. Мало того, на след. день плававший сверху расплавленный амид застыл в виде толстой пробки. При очередной попытке нагрева из-за неё в нижнем водном слое выросло давление и в конической плоскодонной колбе выдавило дно. Процесс выливания 50%-ной щелочи на раскаленную плитку сопровождался великолепным шипением, прекрасными клубами белого пара и филигранными матюками. Слава Богу амид еще не расплавился и его удалось почти без потерь спасти.
После выяснения гадкой природы этого амида в голову лезли мысли о сплавлении его со щелочью, автоклавы, высокие тем-ры и т.д. Но решил все-таки попробовать гидролизнуть его в этиленгликоле.
Попытка №2.
К 150 мл этиленгликоля было прибавлено 100 г NaOH. Он, сволочь, растворяться отказался, поэтому смесь нагрели до 100 С и перемешивали до полного растворения (минут 15-20). К горячей смеси прибавили весь выживший на пред. стадии амид и кипятили (тем-ра в массе 180 С) часов 25-30. Точнее сказать не могу, т.к. кипятилось это безобразие часов по 5-6 в день, а соответствующие дням зарубки на тяге обломался ставить через 4 дня. Каждый раз после охлаждения реакц. смесь полностью затвердевала и перед след. нагревом приходилось проколупывать шпателем дырку до дна. В конце концов к остывшей реакц. массе прилили воду (1 л) и выделившееся масло экстрагировали кефиром (5х40 мл). Кефирные экстракты промыли разб. солянкой (1:4, 2х100 мл) и водой (100 мл). Объединенные кислые водные экстракты подщелочили NaOH (~40 г) и выделившийся фентермин экстрагировали дихлорметаном (2х150 мл). После сушки экстракта над K2CO3 и упаривания в вакууме получили около 45 г сырого продукта в виде бледно-желтого масла. Оное масло растворено было в 150 мл сухого кефира и произведена была попытка насыщения газообр. НСl. Попытка превратилась в пытку, т.к. выпадавший гидрохлорид мгновенно забивал газоподводящую трубку. После примерно 10 прочистки трубки было отдельно насыщено ашхлором 100 мл кефира, и этот раствор был прикапан к раствору амина. Выпавший хлоргидрат был отфильтрован и дважды промыт кефиром. После сушки в вакууме получили 42.2 г (87.5%) белоснежного гидрохлорида фентермина. Выход на бензилхлорид - 71.5%. Неплохо, ИМХО.

Биотесты продукта будут на днях, после выяснения дозировок. Да, кстати, стимулирующее действие фентермина является достаточно сильным, но побочным. В медицине он используется как аноректик и весьма популярен. Так что будем стройными и красивыми. :)
Фомальгаут.
Назад к Оглавлению