Формилирование по Вильсмайеру.

1. Классический метод.

Предоставлено Шпоном.
Комплекс Вильсмейера получили прибавлением в течении 30 мин 92 мл фосфорил хлорида (свежевскрытая ампула) к 150 мл безводного диметилформамида при перемешивании и охлаждении в ледяной бане. Светло-оранжевый раствор прибавили по каплям в течении 2 часов к перемешиваемому раствору 116 г 1,4-диметокси-4-что-то-бензола (полученного метилированием диметилсульфатом в воде, не очищенного, но хорошо высушенного. (внимание, этот метод НЕ работает на диметоксибензолах без электродонорного заместителя в 4-позиции) ) в 150 мл безводного диметилформамида при 100-110 С, использовалась хлоркальциевая трубка для защиты от влаги воздуха. Нагрев продолжали в течении 3 часов. Полученную черную смесь разбавили 1 л ледяной воды, нейтрализовали 20% едким натром до рН=7+8 и экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл). Объединенные экстракты промыли 100 мл воды, высушили сульфатом натрия и отогнали растворитель при атмосферном давлении и температуре ниже 80 С. Полученное черное вещество перекристаллизовали из смеси этанол-вода 3:2, кристаллизация окончилась в холодильнике. Выход 106 г чистого светло-коричневого 2,5-диметоксибензальдегида (76%, т.пл. 52-53 С)
J.C.S. Perkin 1, 1974, 1353-1354

Предоставлено Zealot'ом

ИНДОЛ-3-АЛЬДЕГИД
[Indole-3-carboxaldehyde]

Submitted by Philip N. James and H. R. Snyder1.
Checked by Virgil Boekelheide and Richard N. Knowles.

1. Процедура
В литровую, круглодонную, трехгорлую колбу оснащенную эффективной механической мешалкой, осушающей трубкой с драйеритом, и 125 мм капельной воронкой(КВ) помещены 288 мл (274 г, 3.74 моля) свежеперегнанного ДМФ (Note 1). Колба помещена в охлаждающую баню из льда и соли на пол часа, и затем 86 мл (144 г, 0.94 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора (Note 2) были добавлены к ДМФ в течении получаса. На этом шаге может наблюдаться розоватый цвет формилирующего комплекса. 125 мл КВ заменена на 200 мл КВ и р-р 100 г индола (0.85 моль) (Note 3) в 100 мл (95 г, 1.3 моль) of ДМФ добавлен к желтому р-ру в течении часа. В это время температура не должна подниматься выше 10°. Как только весь р-р индола в ДМФ прибавлен, КВ заменена на термометр и температура вязкого р-ра поднята до 35°. Сироп интенсивно перемешивается при данной температуре около часа и еще дополнительно 15 мин. Это необходимо для того, что бы чистый желтый р-р стал непрозрачной канареечно-желтой пастой (Note 4). К концу реакции 300 г колотого льда добавляется к пасте (Note 5) с осторожным перемешиванием, производя чистый, вишнево-красный водный р-р.
Этот р-р перемещен со 100 мл воды в 3 л трехгорлую колбу содержащую 200 г колотого льда и оснащенную эффективной механической мешалкой и КВ, содержащей р-р 375 г (9.4 моль) гидроксида натрия в литре воды. Одна треть водной щелочи прикапывается с перемешиванием (Note 6). Другие две трети приливаются быстро с интенсивным перемешиванием (Note 7), полученная суспензия быстро нагревается до кипения, охлаждается до комнатной температуры и оставляется в холодильнике на ночь. Осадок отсасывается на фильтре и ресуспендируется в 1 л воды. Большинство неорганических примесей растворяется, продукт затем отсасывается на фильтре, промывается тремя порциями по 300 мл воды и сушится на воздухе, выход 120 г (97%) индол-3-альдегида, Тпл=196–197°. Индол-3-альдегид, получаемый в данной процедуре, достаточно чист для большинства целей, но при желании может быть рекристаллизован из этанола (Note 8).

2. Примечания
1. Был использован свежеперегнанный ДМФ от Мерк или Дю-Понт, b.p. 151–153°.
2. Была взята свежеперегнанная хлорокись фосфора (чда), b.p. 106–108°.
3. Был взят продажный индол, перекристаллизованный один раз (150 г на 1.8 л петролейного эфира 60–90°) m.p. 52–53°.
4. Выпадение осадка, описанное здесь, происходило не во всех случаях, но никакого заметного эффекта на чистоту и выход конечного продукта это не оказывало если перемешивание и нагревание зеленовато-желтого р-ра продолжалось еще по крайней мере час.
5. Реакция между неводной пастой и водой (или льдом) экзотермична, так что иногда бывает полезно охладить пасту в ледяной бане перед добавлением льда. Но в любом случае неприятностей не должно возникнуть если 300 г льда добавить сразу.
6. Момент когда быстрое прибавление должно начаться легко узнается по исчезновению красного цвета р-ра и появлению вместо него зеленовато-синего или зеленовато-желтого цветов.
7. К концу прибавления содержимое колбы может заколдобиться и остановить мешалку. Использование мощной мешалки на этом этапе весьма желательно, так же как и добавление 100 мл воды при интенсивном перемешивании возвращает заколдобленый ошметок к состоянию жидкой пасты. Во время периода нагревания приливание воды может происходить неоднократно, а быстрого и эффективного перемешивания обычно бывает достаточно что бы разбить образующийся ошметок. Ко времени когда температура достигнет точки кипения чистый желто-оранжевый р-р должен быть получен.
При нагревании происходит значительное выделение диметиламина, особенно ближе к точке кипения.
8. Около 8,5 мл 95 этанола требуется на грамм альдегида. Выход альдегида после рекристаллизации редко превышает 85%, и Тпл повышается только на 1–2°. Концентрация материнских ликворов до 15% от их первоначального объема дают еще 12–13% альдегида, который столь же чист как и первая порция.

3. Обсуждение
Индол-3-альдегид может быть получен непосредственным формилированием индола с использованием ДМФ2,3 или N-метилформанилида4 и хлорокиси фосфора в качестве катализатора, по реакции Раймера-Тимана5,6, по модифицированной реакции Гаттермана через 2-карбетоксииндол6, формилированием натриевой соли индола моноокисью углерода в жестких условиях при высокой температуре под давлением3, по реакции Гриньяра7, гидролизом и декарбоксилированием анила 3-инданил глиоксиловой к-ты8, модифицированной реакцией Соммле из грамина9 или индола10, а так же окислением и гидролизом N-скатолl-N-фенилгидроксиламина11. Метод описанный выше является методом Смита2. Этот метод далеко превосходит все другие методы приготовления индол-3-альдегида о которых сообщалось здесь, поскольку чрезвычайно прост и удобен, выходы почти количественные, а чистота продукта очень высока. Два других метода с использованием ДМФ описаны в Organic Syntheses (pp. 331, 831).

2. Метод с тионилхлоридом.

Предоставлено МунЛайтом.

Диметиламинобензальдегид.

К 1 эквиваленту ДМФ и 4 эк. диметиланилина был добавлен с охлаждением 1 эк. SOCL2. При исключении H2O реакции позволяют стоять 1ч при 20 C, потом 2ч при 90-95 C. в конце концов позволяют стоять 15 мин. в комнатной температуре. Тогда раствор сделан кислотным разбавленной HCL, нагрет 2 ч до 90-95 C. Затем сделан щелочным с NaOH и экстрагирован эфиром / хлороформом. От нейтрально-промытого и высушенного экстракта отогнали растворитель, остаток затем фракционировали при 11 торр. Получившийся альдегид (60 % от теории) был кристалличен и чист.

Предоставлено Zealot'ом

Индолкарбоксальдегид.

В трехгорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, термометром, доходящим до дна колбы, капельной воронкой и холодильником, помещают 18,5 мл (0,255 моль) свежеперегнанного хлористого тионила и при охлаждении льдом и перемешивании медленно, по каплям, прибавляют 20 мл (0,255 моль) абсолютного ДМФА. Через 30 мин образовавшийся сернистый ангидрид удаляют продуванием инертного газа через реакционную смесь. К полученным бесцветным кристаллам добавляют 40 мл ДМФА. И постепенно при перемешивании прибавляют раствор 30 г (0,255 моль) индола в 15 мл ДМФА, поддерживая температуру реакционной массы не выше 20°С. После окончания прибавления смесь выдерживают еще 30 мин и выливают на лед, затем нейтрализуют водным раствором 21 г едкого натра, нагревают до кипения и охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе.
От себя добавлю, что у меня выходы получались не выше 91%. Возможно потому что я не перегонял хлористый тионил перед реакцией. Хотя он у меня ЧДА.

Тпл 192—193°С. Выход 7,3 г (99%).
ИК спектр (CCl4): 1655см-1 (С=0).
Спектр ПМР (ДМСО-D6+СDСCl3): 7,18—7,70 (м.,Н-5-7), 8,0 (Н-2), 8,3 (Н-4), 9,82 (СНО), 11,66 м. д. (NH).

3. Метод с фосгеном.

Предоставлено MoonLight Alchemistry Ltd.

4 г ДМФ растворили в 40 мл ССl4. При 10-20 С с небольшим охлаждением, в р-р пропустили 5 г фосгена. Диметилформамидхлорид выпадает как белые кристаллы. Р-ция перемешивается, пока весь фосген не исчезнет (сколько???). Вся каша охлаждена до 10 С и по каплям добавляется 6,5 г диметиланилина. После перемешивания полчаса при 10-20 С, смесь медленно нагрета до 50-55 С и три часа грета. Затем вылита в смесь 80 г льда и 20 г воды. Кислотная водяная фаза отделена, и с хорошим перемешиванием вылита в 30% НаОН (кол-во не указано...), в конце добавления рН должен быть около 8-9. Альдегид отделяется как жидкость, но очень быстро кристаллизуется. Промыт водой, сушён в вакууме при 40-50 С.
Выход пара-диметиламинобензальдегида - 90-95% от теоретического.

См. синтез фосгена.