Синтез мусцимола.

Предоставлено Tricky

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=447532

С тех пор, как на хае прозвучали реплики про мусцимол, это не давало мне покоя несколько дней, ибо народ там поведал (а не верить тем людям лично у меня оснований нет) о его чудесных свойствах. Конкретнее было сказано, что мусцимол (да-да тот, самый, из мухоморов) - является наипрекраснейшим и наиизумительнейшим вешеством, круче, чем смесь ХL (аки люся+Е). Во Флюке на него дана аннотация, что это GABA-агонист.
У меня (как у очень любознательного человека :)) сразу же возникла мысль: "А можно ли его как-нибудь по простому синтезировать?" Родионовская страница (прямой поиск) и ФСЕ здесь на хайве дали однозначный ответ - "НЕТ!"...
Но совсем недавно меня (непонятно как) опять занесло к Родиону, на этот раз я просто хотел почитать книжку агента Смита :) , которая называется "Psychodelic chemistry" и к своему изумлению наткнулся там на целую главу про синтезы Мусцимола!!! Их там аж 6 разных вариантов. В итоге, выбрав простейший и немного покомпилировав всю главу, я сделал перевод и теперь хочу представить его местным пчелам :) Может быть кого-нибудь это действительно очень заинтересует. Ведь этот синтез (если верить прописи, несмотря на ее подозрительную лаконичность и не думая, что тут могут быть очень мрачные "подводные камни") - ОТС, причем 100%, если не считать одной маленькой детали (но об этом в конце поста).
Итак, собственно:
Method 5 Rend. Ist. Lomb. 94A,737 (1960).
14,1г 1-нитро-3-бутанона растворяют в 30мл ледяной уксусной кислоты и нагревают до 35С. Медленно, при перемешивание, приливают раствор 5,3 брома в 10мл ледянки. Растворитель отгоняют на вакууме. Остаток растворяют в эфире, промывают водой, потом раствором питьевой соды, потом снова водой. Сушат, эфир отгоняют на вакууме, получая 6г 1-нитро-4-бромо-3-бутанона (I) (можно перегнать при 84/2).
4,4г (I) добавляют в 25мл 48% HBr, и смесь рефлюксируют 3 часа. Далее добавляют 50мл воды и продукт отгоняют с паром. Дистиллят нейтрализуют поташом, и продукт экстрагируют эфиром. Экстракт сушат, эфир отгоняют на вакууме, получая 5,6г 3-бромо-5-бромометил-изоксазола (II) (можно перегнать при 128/20).
К теплому раствору 5,2г уротропина в 45мл хлороформа добавляют смесь 8г (II) и 10мл хлороформа, и смесь оставляют на 4 часа при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат. 2,3г полученного порошка растворяют в 10мл концентрированной соляной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре еще 2 часа. Далее добавляют 30мл воды, щелочат гидроксидом натрия, и продукт экстрагируют эфиром. 3-бромо-5-аминометил-изоксазол (III) осаждают пропусканием сухого хлороводорода в эфирный экстракт. Тестируют на активность.
8,8г (III) и 5,6г гидроксида калия растворяют в 60мл метанола, и раствор рефлюксируют 30 часов. Далее продукт растворяют в 100мл воды и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Растворитель отгоняют на вакууме, а остаток растворяют в теплом метаноле, чтобы получить 3-метокси-5-аминометил-изоксазол (IV). Тестируют на активность.
Конвертирование 3-метокси-5-аминометил-изоксазола в мусцимол.
Метод 1.
1г (IV) в 10мл ледяной уксусной кислоты и 4,5г HBr рефлюксируют 1 час. Растворитель отгоняют на вакууме, получая мусцимол.
Метод 2.
(IV) рефлюксируют в концентрированной соляной кислоте 4 часа, растворитель отгоняют на вакууме, получая мусцимол (продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/ТГФ 1:1). Для осаждения можно добавить тетраэтиламин.
Получение 1-нитро-3-бутанона.
100г 1-хлоро-3-бутанона (JACS 75,5438(1953)) растворяют в 300мл ДМФа, при охлаждение и перемешивание добавляют 77,5г нитрита натрия. Смесь перемешивают 5 часов, а потом дают ей отстояться еще 12 часов. Далее добавляют 300мл воды; экстрагируют эфиром, сушат, эфир отгоняют на вакууме, получая 50г 1-нитро-3-бутанона (можно перегнать при 86/2).
Теперь про то единственное "НО" - как не сложно догадаться из вышеприведенного - это "НО" - 1-хлоро-3-бутанон.
Доступа к JACS у меня нет, а как его точно можно сделать в домашних условиях, увы не знаю...
Может наши достопочтенные "монстры химии" смогут тут что сказать по этому поводу, а?
В общем, вот такая вот фигня.

См. синтез 4-хлоро-2-бутанона.

Назад к Оглавлению