Синтез 3,4,5-ТМБА из фенола (карболки).

Предоставлено МунЛайтом.

Как известно, мир органической химии огромен и удивителен… То, что вы сейчас прочитаете есть трёхстадийный синтез 3,4,5-триметоксибензальдегида из ни чего иного как из: карболки, формалина, перекиси водорода и (тут необходима помощь кого-нибудь с доступом к Бейльштейну) бихромата калия. Ещё нужен диметилсульфат - его тоже, пока лишь гипотетически, можно сделать самому.

Фактически, реакции четыре, но две последние делаются в одну процедуру.

Вся эта химия очень даже нетривиальна, поэтому вот как это происходит. Формальдегид реагирует с фенолами с образованием метилолов - это то же самое, что бензиловый спирт, -СН2-ОН группа. Происходит эта реакция весьма активно и, если есть такая возможность, замещаются все орто- и пара- положения фенола - а именно, в случае с простым фенолом реакция идёт до получения 2,4,6-тригидроксиметил-фенола. (Кстати, из гваякола получится дигидроксиметил-гваякол, который в последующих реакциях даст 5-гидроксиваниллин) Очень похожая реакция - хлорометилирование.

Эти метилольные группировки могут быть окислены до альдегидных - в этом патенте используется кислород и платиновый катализатор, но другая литература по этой части советует попробовать окисление бихроматом калия в водной серняте. Поэтому - кто может посмотреть в Бельштейне: том 8, стр. 31. Посмотрите и скажите нам - там есть. Выход пока неизвестен. Также это окисление может быть осуществлено свежеосаждённой двуокисью марганца в хлороформе - ссылка на какой-то голландский патент, которого нигде нет. Но звучит очень похоже на окисление толуола в БА от Бабайки. Выход тж. не указан.

В результате получается триформилфенол - издевательское соединение с тремя альдегидными группировками на кольце. Он нерастворим в воде, поэтому может быть просто отфильтрован и использован без очистки в следующем шаге.

Эти альдегидные группы затем отщепляются от кольца с заменой на гидроксил при помощи перекиси водорода в слабощелочной среде. _Фишка_ состоит в том, что та формилгруппа, которая расположена мета- к крайним гидроксилам, не отщепляется, а так и остаётся!
Эта реакция известна как реакция Дакина и сама является частным случаем реакции Байера-Виллигера. (Кстати, этим методом можно заменить на гидроксил не только альдегидную группу, но и эфиры бензойных кислот).
Заметьте, что условия реакции (особенно, рН) должны быть строго соблюдены, чтобы избежать окисления 3,4,5-тригидроксиБА во всяческие хиноны.
Получившийся ликвор затем, без изоляции (несомненно, практически невозможной в кухонных условиях) этого тригидроксиБА щелочат и метилируют ДМС, получая 44% выход 3,4,5-ТМБА в расчёте на триформилфенол.

Короче, не синтез, а сплошной прикол. В жизни бы не подумал, что такое возможно. Однако же - вот оно, прошу ознакомиться:

Стадия 1: Приготовление 2,4,6 триметилолфенола

100 г 30 % формальдегида (1.0 mol) и 23.5 г фенола был смешан в 250 мл коническая колба, оборудованная магнитной мешалкой. Объем был отрегулирован к 125 мл (приблизительно 10 мл воды), и 10.2 г шариков гидроксида натрия (0.25 mol) были тогда добавлены, при перемешивании. Смесь была охлаждаема ледяной ванной , чтобы не превысить 30 C - 40 C. Когда температура понизилась к 25 C., колба была продута аргоном, перемешивание было закончено, и гомогенный раствор был оставлен стоять в течение 24 часов в окружающей температуре (22C-23C).

После этого периода, не больше, чем 315 миллимолей свободного формальдегида были определены в смеси. (прим. - тут проблемка. Кнчн, 800 мл ИПСа на 20 г фенола - это чересчур. Однако как ещё отделить продукт от нерореагировавшего формальдегида? Возможно, он не помешает в последующем окислении… Кто его знает.) Реакционная смесь была тогда вылита в 800 мл холодного изопропанола, при перемешивании. Гетерогенная смесь размешивалась в течение дополнительных 10 минут, и обильный розовато - белый осадок был тогда отфильтрован. Осадок ополаскивался изопропанолом и затем эфиром, высушен в печи при 40C под давлением 1 mm ртути, и это дало 40 г порошка, в котором следующее было определено ЯМР:

11.5 mol % диметилолфенолята натрия;

83 mol % натрия, с 2,4,6 триметилолфенолятами;

5.5 Mol % disodium соли tetramethylolbis-hydroxydiphenylmethane.

Стадия 2. Окисление метилолов

(Примечание - понятно, про платиновую чернь никто речи не ведёт :))) Окисление метилолов в альдегиды можно осуществить при помощи свежеосаждённой двуокиси марганца в хлороформе либо бихроматом калия/H2SO4 в воде. Этот последний метод можно найти в Бельштейне по адресу: том 8, стр. 31. ПОЖАЛУЙСТА, КТО-НИБУДЬ С ДОСТУПОМ К БЕЛЬШТЕЙНУ, найдите эту процедуру!)

23.4 г свеже приготовленного, сырого триметилолфенолята натрия, содержащего 0.10 mol субстрата, и 400 мл воды был представлен в 500 мл пять - necked круглодонной колбы, оборудованные с центральной мешалкой, стеклянный двойной электрод для измерения pH, термометра, капельной воронки и газового входного отверстия. Аппарат был продут с аргоном.

1 г 4.3 % платины на угле и 60 mg висмута (III) сульфата был добавлен. Аппарат, соединенный с поставкой кислорода в атмосферном давлении, был тогда продут с чистым кислородом; соотношение перемешивания было отрегулировано к 1,050 обороту в минуту.

Температура была поднята к 45C C. и в то же самое время pH был поднят к 11.0, представляя силу 30 % в соответствии с раствором гидроксида натрия веса (12 г, i.e,. 0.09 mol).

После 1 часа, 15 минут, 3.8 литра кислорода были поглощены, и никакой дополнительный кислород не был использован в течение следующих 25 минут (3.83 литра). Катализатор был фильтрован от горячего на стакане(стекле) frit пористости 4, твердь была, промыл воду, и фильтрат был охлажден к относительно 10C C. Последний был, осторожно подкислил с серной кислотой; осадок начал появляться в относительно pH 8. Добавление кислоты было закончено, когда pH достиг 4 (17 мл силы 25 % весом H2 SO4 использовался). Желтая полученная твердь была фильтрована , промыта 10 мл воды, высушенный в 30C C. под давлением 1 mm ртути. Это выдало 14.7 г желтого порошка. Выход веса сырого материала, по существу содержащего триформилфенол и олигомеры, был 82 %.

2,4,6 триформилфенол нерастворим в воде при 25C . и имеет следующие растворимости в органических растворителях в 25 C:

______________________________________
Этанол 0.5 г / литр
Диэтиловый эфир 0.25 г / литр
Бензол 3 г / литр
______________________________________

Стадия 3. Окисление триформилфенола перекисью водорода при pH < 7

450 mg триформилфенола (2.5 mmols) были представлены в 500 мл колбу, оборудованную термометром, электродом, холодильником и двумя капельными воронками. 12.5 мл свободной от кислорода воды были добавлены, магнитная мешалка была включена, и температура была поднята к 45 C., - все под азотом.

PH был поднят к 4.5 с 10 % раствором гидроксида натрия, содержащимся в первой воронке, и 1.96 г 10 % перекись водорода (5.8 mmols) была тогда капля по капле добавлена в течение 10 минут из второй воронки.

Раствор, который был гетерогенный в начале, постепенно стал гомогенным. Реакционная смесь была поддержана в 45 C:

50 минут при pH 4.5, и

45 минут в pH 5-5.5.

4.16 mmols гидроксида натрия был добавлен всего.

Стадия 4. Метилирование с 3,4,5 тригидроксибензальдегидами

Чтобы более легко измерять выход галлового альдегида, полученного в течение предыдущего шага, все полученные продукты были метилированы следующим способом:

В аппарате, описанном выше, капельная воронка, содержащая 10 % гидроксид натрия была заменена воронкой, содержащей деаэрированный 30 % гидроксид натрия. Воронка, содержащая перекись водорода была заменена воронкой, содержащей диметилсульфат (ДМС).

PH смеси был поднят к 8, при поддержании температуры 45 C. в атмосфере азота. 4.75 г ДМС (37.5 mmols) были добавлены в течение 40 минут, при поддержании pH при 8-8.5. Эксперимент был закончен, когда pH стабилизировался, что произошло в течение 1 часа, количество добавленного 30 % раствора гидроксида натрия было 4.2 г (31.5 mmols).

После охлаждения к 20C C., реакционная смесь была, подкислена к pH 3.5 0.25 мл 50 % H2SO4 и экстрагирован три раза по 20 мл дихлорэтана. Органические экстракты были, промыты 10 мл воды, высушены сульфатом натрия и проанализированы газовой хроматографией.

Гидроксилы были полностью метилированы, потому что ни галловый альдегид, ни 5-hydroxy-p-vanillin, ни sуringaldehyde (3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyde) ни изомерный, 3,4-dimethoxy-5-hydroxybenzaldehyde, не были обнаружены.

______________________________________
Выход 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde,
216 mg = 44 %
Относительно представленного триформилфенола
В шаге 3
Выход 1,3,4,5-tetramethoxybenzene
24 mg = 5 %
______________________________________

Выход галлового альдегида был таким образом по крайней мере 44 %, относительно 2,4,6 триформилфенола полученного в шаге 3.

Назад к Оглавлению