Синтез DMT из TiHKAL : перевод синтетической части.

Предоставлено azole'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=478852

Исходный текст: http://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/tihkal06.shtml
#6 ДМТ
Триптамин, N,N-диметил; индол, 3-[2-(диметиламино)этил]; N,N-диметилтриптамин; 3-[2-(диметиламино)этил]индол; дезоксибуфотенин, нигерин.
Синтез:
Из иодида N,N,N-триметилтриптаммония, метиодида диметилтриптамина, ДМТ.CH3I. Эта четвертичная соль приготовлена из триптамина и метилиодида. К перемешиваемому раствору 3 г триптамина в 30 мл ИПС прибавили 10 г метилиодида. Тотчас же образовалось окрашенное в кремовый цвет твердое вещество, которое после 12 ч перемешивания при комнатной температуре было отделено фильтрованием, промыто дважды ИПС и теплым изопропанолом (sic) и высушено на воздухе до постоянного веса. Таким образом было получено 1.81 г иодида N,N,N-триметилтриптаммония. Перекристаллизация аналитического образца с применением ацетонитрила дала белый кристаллический продукт с т. пл. 210-211 °C. ИК-спектр (см-1): 767, 919, 953, 978, 1105, с четкой полосой при 3400. В принципе, фильтрат содержит ДМТ наряду с NMT и самим триптамином. Триптамин можно удалить благодаря его нерастворимости в эфире, а NMT - путем перевода в бензамид (sic) с уксусным ангидридом или бензоилхлоридом. Остающееся вещество, проявляющее свойства основания, является, главным образом, ДМТ, который далее может быть очищен как пикрат. Выход ничтожен, и лучшие результаты получаются путем деметилирования вышеупомянутой соли.
(NB-> Основание не применяют. Возможно, это одна из причин низкого выхода. Но 29% четвертичной соли все-таки образуется. Неужели HI связывается не только триптамином и продуктами его неполного метилирования, но и изопропиловым спиртом? - прим. перев.)
Деметилирование иодида. Раствор 0.40 г иодида N,N,N-триметилтриптаммония в 5 мл ТГФ в инертной атмосфере обработали 1.5 мл 1M LiEt3BH в ТГФ и выдерживали при температуре кипения 9 ч. После охлаждения смесь подкислили разбавленной HCl, и удалили ТГФ в вакууме. Остаток суспендировали в разбавленном NaOH и экстрагировали Et2O. Экстракты объединили, и растворитель удалили в вакууме, что дало в остатке 0.12 г N,N-диметилтриптамина в виде кристаллического твердого вещества с т. пл. 57-59 °C. ИК-спектр (см-1): 732, 740, 811, 859, 1011, 1037, 1110, 1171. Масс-спектр обсуждается ниже.
Деметилирование хлорида. Горячий водный раствор иодида N,N,N-триметилтриптаммония обработали избытком свежеосажденного AgCl, и смесь осторожно кипятили 15 мин. Смесь галогенидов серебра удалили фильтрованием, и фильтрат упарили как можно быстрее. К остатку прибавили небольшое количество MeOH, а затем - ацетон до полной кристаллизации хлорида N,N,N-триметилтриптаммония. Он имел т. пл. 193 °C (80% - sic) и растворялся в воде значительно лучше, чем исходный иодид. Соль подвергли пиролизу в высоком вакууме, и остаток перегнали (при пиролизе он перегнался не полностью? - прим. перев.). Отгон растворили в небольшом количестве метанола и подкислили разбавленной азотной кислотой. Небольшое количество нерастворимого вещества удалили фильтрованием, водную фазу промыли CHCl3, подщелочили водным NaOH и экстрагировали CHCl3. Растворитель удалили в вакууме, и остаток обработали горячим раствором пикриновой кислоты (прим. перев.: здесь растворитель не указан). Полученный раствор декантировали с небольшого количества нерастворимого вещества и медленно охладили, что дало пикрат ДМТ в виде желтых игл с т. пл. 167 °C. Водную суспензию этого пикрата подщелочили избытком водного NaOH, экстрагировали Et2O, и удалили растворитель в вакууме, что дало бледно-желтый остаток, который закристаллизовался. Его отжали на пористой пластинке и промыли петролейным эфиром, что дало N,N-диметилтриптамин (ДМТ) как почти белое твердое вещество с т. пл. 47 °C.
Деметилирование тиофенолята. Суспензию 2.5 г иодида N,N,N-триметилтриптаммония в 25 мл MeOH перевели в раствор нагреванием и обработали 1.0 г Ag2O. Смесь нагревали 10 мин на паровой бане; твердые вещества удалили фильтрованием и промыли еще 20 мл MeOH. Метанольный раствор обработали 1.0 г тиофенола, и растворитель удалили в вакууме. Получившееся вязкое масло (2.12 г) нагревали пламенем до кипения, причем оно сильно пузырилось. Через 5 мин светлоокрашенную реакционную смесь охладили до комнатной температуры, растворили в 50 мл CH2Cl2 и экстрагировали 2x25 мл разбавленной HCl. Объединенные экстракты (бледно-желтого цвета) подщелочили 5%-ным водным NaOH и экстрагировали 3x25 мл CH2Cl2. После удаления растворителя из объединенных экстрактов остаток (масло янтарного цвета, 1.04 г) перегнали в приборе KugelRohr. В интервале 130-140 °C при 0.1 мм рт. ст. перегонялось бесцветное масло, которое самопроизвольно закристаллизовалось. Отгон весил 0.77 г и был перекристаллизован из кипящего гексана после декантации раствора с небольшого количества нерастворимого вещества. Таким образом было получено 0.40 г диметилтриптамина (ДМТ) с т. пл. 67-68 °C. Отгон содержал около 3% 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина (M+ 186, основной пик 186) как примесь, которая исчезла после перекристаллизации.

Из триптамина и этилформиата. Суспензию 1.0 г триптамина в 50 мл этилформиата кипятили 15 ч, в течение которых она стала однородной. Летучие вещества были удалены в вакууме, что дало маслянистый остаток формамида. Его можно очистить перегонкой, но и этот неочищенный продукт может удовлетворительно служить для следующей реакции. Полученный остаток растворили в 50 мл безводного ТГФ и прибавили по каплям к 1.0 M раствору ЛАГ в ТГФ (40 мл, 40 ммоль), который был разбавлен еще 50 мл ТГФ. После завершения прибавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником 15 ч. Продолжая кипячение, к раствору прибавляли по каплям 40 мл 1.0 M раствора свежеперегнанного этилформиата в ТГФ в течение 2 ч. Нагревание прекратили, и реакционную смесь загасили прибавлением избытка твердого Na2SO4.10H2O при комнатной температуре. Смесь профильтровали, и фильтрат сконцентрировали в вакууме, что дало 1.15 г чистого N,N-диметилтриптамина в виде масла, которое затвердело при хранении в холодильнике. Вещество можно перекристаллизовать из гексана. При этом получаются белые кристаллы с т. пл. 67 °C.

Из индола. К хорошо перемешиваемому раствору 10 г индола в 150 мл безводного Et2O за 30 мин прибавили по каплям раствор 11 г оксалилхлорида в 150 мл безводного Et2O. Перемешивание продолжали еще 15 мин, в течение которых отделились желтые кристаллы индол-3-илглиоксилхлорида. Этот промежуточный продукт отфильтровали и промыли Et2O. При комнатной температуре он разрушается со значительной скоростью, и после приготовления его следует использовать как можно скорее. Диэтиловый эфир в этой реакции может быть успешно заменен трет-бутилметиловым эфиром (МТБЭ), который хорошо работает как растворитель для этой реакции и позволяет избежать потенциальной опасности, связанной с образованием перекисей. Вышеупомянутый индол-3-илглиоксилхлорид прибавляли к 20 г безводного диметиламина в 150 мл холодного безводного эфира при перемешивании. Когда окраска в основном исчезла, прибавили избыток 2N HCl, смесь охладили, и образовавшееся твердое вещество отделили фильтрованием. После перекристаллизации из EtOAc и сушки на воздухе было получено 14.6 г (79%) индол-3-ил-N,N-диметилглиоксиламида с т. пл. 159-161 °C.
Раствор 14 г индол-3-ил-N,N-диметилглиоксиламида в 350 мл безводного ТГФ медленно прибавили к 19 г ЛАГ в 350 мл ТГФ, который хорошо перемешивали, поддерживая при температуре кипения, в инертной атмосфере. По окончании прибавления кипячение с обратным холодильником продолжали еще 16 ч, реакционную смесь охладили, и избыток гидрида разложили осторожным прибавлением влажного диоксана. Образовавшееся твердое вещество удалили фильтрованием, промыли горячим ТГФ; фильтрат и смывы объединили, сушили безводным MgSO4, и удаляли растворитель в вакууме. Остаток растворили в горячем петролейном эфире. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы N,N-диметилтриптамина, отфильтрованные от растворителя и высушенные на воздухе, весили 11.1 г (91%). Были сообщения о побочных продуктах, которые могут понизить чистоту конечного продукта в этой процедуре с ЛАГ, если проводить ее в Et2O. Чтобы получить соль ДМТ с HCl, остаток растворяли в безводном Et2O и насыщали безводным хлороводородом. Получившиеся кристаллы перекристаллизовывали из бензола/метанола, что дало гидрохлорид N,N-диметилтриптамина с т. пл. 165-167 °C. Выход из 14 г амида составил 13.3 г соли.

Следует сделать несколько замечаний по поводу солей, температур плавления и спектров.
Что касается солей, то последняя пропись из приведенных выше, взятая из литературы, является единственным заявлением о достоверной хлористоводородной соли ДМТ. В оригинальном синтезе у Manske дано следующее описание: "Гидрохлорид можно было получить лишь в виде бледно-желтой смолы, которая при высушивании в вакуум-эксикаторе над гидроксидом калия становится пористой и хрупкой". Я не нашел попыток этого синтеза в литературе и сам лично не имел никакого успеха. Пикрат хорошо охарактеризован, используется в основном для выделения и очистки. Оксалат изредка используют в опытах на животных. Ранние исследования на людях включали инъекции растворов гидрохлорида, очевидно полученных растворением основания ДМТ в разбавленной водной HCl и нейтрализацией основанием, чтобы достигнуть подходящего значения конечного pH, т. е. 6. Фумарат является именно той солью, для которой была получена санкция FDA на исследования на человеке, и это была форма, применявшаяся для внутривенных инъекций людям в недавних исследованиях в Нью-Мексико.
Что касается температур плавления, то какие-то из приведенных в литературе относятся к веществам, выделенным из растений, а другие - к синтетическим образцам. Краткий и неполный обзор обнаружил следующие цифры, все в °C: 44, 44.6-46.8, 46, 47, 48-49, 49-50, 56-57, 57-59, 58-60, 64-67, 67 и 67-68. Значения 58-60 и 64-67 - от Aldrich Chemical Company и относятся к образцам с квалификацией чистоты "puriss." и 99+% "Gold Label", соответственно. В Merck Index приведены очень ранние, очень низкие значения 46 °C и 44.6-46.8 °C и заявлена т. кип. 60-80 °C, причем подразумевается атмосферное давление. Ясно, что оба заявления ошибочны. Не было опубликовано никаких свидетельств, позволяющих предположить полиморфизм. Опубликованные значения т. пл. для триметилированного четвертичного иодида покрывают диапазон от 188 °C до 233 °C, включая промежуточные значения 197 °C и 216-217 °C. Это физическое свойство имеет ограниченную ценность.
Что касается спектров, то EI-MS для ДМТ не приносит сюрпризов. Масс-спектр (m/z): C3H8N+ 58 (100%); индолилметилен+ 130 (10%); M+ 188 (4%). Ранее была отмечена замечательно устойчивая закономерность. Для третичных аминов, таких как ДМТ, пик иона с массой 130 обычно второй или третий по интенсивности в спектре. Пик сопутствующего иона с массой 131 очень мал. Однако, если есть изомеры, которые могут иметь тот же атомный состав, но являются вторичными аминами, то наблюдается выдающийся пик при 131, всегда превышающий пик при 130 по размеру. Например, NET, имеющий такой же молекулярный вес, давал тот же главный аминный осколочный ион с массой 58, но примерно 50% от высоты его пика составляли пики пары ионов при 130/131, причем пик при 131 был больше. ДМТ дает CI-MS (с NH3) с ожидаемым M+1 при 189 и осколочным ионом при 166.

Назад к Оглавлению