Хлорометилирование ароматических колец.

Примечание 1. Следует иметь в виду, что реакция с уротропином бензил хлоридов, у которых замещена орто-позиция (как в случае с 2,5-) протекает медленнее , а если замещены обе орто-позиции, то вообще не идёт.

Примечание 2. Альтернативный путь от бензилхлорида к ФЭА - через соотв. ацетонитрил - состоит в конденсации его с NaCN - см. Нитрильный метод.

Примечание 3. Один из побочных продуктов этой реакции - бис-хлорометиловый эфир, летуч и очень канцерогенен, поэтому все реакции хлорометилирования проводятся под тягой!

1. Пиперональ из бензодиоксола.

Найдено и предоставлено Шпоном.

Нами было проведено 6 опытов с твердым параформальдегидом и 6 с формалином, причем лучшие результаты получились при работе по второму способу, при котором значительно уменьшается количество побочного продукта конденсации. Мы проводили реакцию следующим образом: в смесь 50 г метиленового эфира пирокатехина, 30 г формалина, 50 г легкой бензиновой фракции и 2,5 г ZnCl2 при энергичном перемешивании и охлаждении ледяной водой (10—15°) в течение 1 ч. 15 мин. пропускали ток сухого хлористого водорода, затем реакционная масса перемешивалась еще в течение 1 ч. 15 мин., после чего она выливалась на лед. Верхний слой отделялся от водного, профильтровывался (отделялся твердый остаток, см. ниже), разбавлялся эфиром, промывался раствором соды и водой, сушился Na2SO4; остаток после отгонки бензина и эфира перегонялся в вакууме, причем собирались две фракции: I – с т. кип. 65…71° при давлении в 12…14 мм и II - с т. кип. 126…134° (при том же давлении). Смолистый остаток дал при перегонке в вакууме III фракцию, перегонявшуюся (с частичным разложением) при 170…200° и застывавшую при охлаждении в кристаллы. Первая фракция - непрореагировавший метиленовый эфир пирокатехина; вторая (главная) фракция - пиперонилхлорид; при охлаждении она закристаллизовалась, полученные кристаллы имели т. пл. 20…21° (по литературным данным [13] т. пл. пиперонилхлорида 23°, т. кип. 134—135° при 14 мм).

Выход пиперонилхлорида 50…60% от теории, считая на весь взятый метиленовый эфир, и 70…78% от теории, считая на эфир, вошедший в реакцию.

Закристаллизовавшаяся Ш фракция является продуктом конденсации - диметиленовым эфиром 3, 4, 3', 4'-тетраоксидифенилметана. После очистки получаются белые игольчатые кристаллы с т. пл. 147°. Это же вещество получается извлечением горячим бензолом твердого остатка, который отделяется фильтрованием от первоначального раствора продукта реакции в бензине.

Этот побочный продукт реакции образуется в довольно значительном количестве - от 10 до 20% от веса взятого метиленового эфира пирокатехина. Оказалось, что факторами, способствующими его образованию, являются повышенная температура и увеличение продолжительности пропускания НСl.

2. Нафтальдегид из нафталина.

> А) Процедура в "классическом" варианте, с ОргСин.

> Precautions should be taken to avoid contact with 1-chloromethylnaphthalene, which is a lachrymator and a vesicant, and with the aldehyde, which seems to possess the same properties to a lesser degree.

> In a 3-l. three-necked flask, fitted with a reflux condenser and Hershberg stirrer, are placed 256 g. (2 moles) of naphthalene, 110 g. of paraformaldehyde (Note 1), 260 ml. of glacial acetic acid, 165 ml. of 85% phosphoric acid, and 428 g. (362 ml., 4.2 moles) of concentrated hydrochloric acid. This mixture is heated in a water bath at 80–85° and vigorously stirred for 6 hours (Note 2).
> After the mixture has been cooled to 15–20° it is transferred to a 2-l. separatory funnel and the crude product is washed first with two 1-l. portions of water cooled to 5–15°, then with 500 ml. of cold 10% potassium carbonate solution, and finally with 500 ml. of cold water and used directly in the following step.

> In a 1-l. flask fitted with a reflux condenser are placed 106 g. (0.6 mole, half of the 1-chloromethylnaphthalene obtained in the previous step) of 1-chloromethylnaphthalene2 (Note 1), 168 g. (1.2 moles) of hexamethylenetetramine, 250 ml. of glacial acetic acid, and 250 ml. of water. This mixture is heated under reflux for 2 hours. In about 15 minutes the solution becomes homogeneous, and then an oil starts to separate. After the reflux period, 200 ml. of concentrated hydrochloric acid is added and refluxing is continued for an additional 15 minutes (Note 2). After cooling, the mixture is extracted with 300 ml. of ether; the ether layer is washed three times with 100-ml. portions of water, then with 100 ml. of 10% sodium carbonate solution (Note 3), and again with 100 ml. of water. The ether extract is dried with about 15 g. of anhydrous sodium sulfate and filtered, and the ether is removed by distillation. The residual liquid is distilled under reduced pressure, the distillate being collected at 105–107°/0.2 mm. or 160–162°/18 mm. (Note 4). The yield of colorless 1-naphthaldehyde freezing between 0.0° and 2.5° (Note 5) is 70–77 g. (75–82%).

> Б) Упрощённая процедура (без насыщения хлороводородом)

> Предоставлено Hellowin'ом

> 2 моль нафталина (subs. Бензол), 110g пароформальдегида, 260 mL ледяная уксусная кислота, 165 mL 85 % фосфорной кислоты, и 362 mL конц. HCl, нагревают до 80-85C на водной ванне и мешают в течении 6 часов. По окончании охладите до 15-20C и вылейте в 2L дел. воронку, промойте 2 раза по литру холодной воды (5-15C), затем с 500mL 10 % калия карбоната, и наконец с 500 mL холоднй H2O. После всех промывок нижний слой содержит продукт. Добавьте 200mL эфира протресите и эфир сушите безводным калия карбоната в течение одного часа. Растворитель отделите и сушите в вакууме, чтобы получить хлорид.

Примечание - нафтаметамин (нафтил-альфа-метилэтиламин), который можно получить из этого в-ва, не опробован на человеке - только на крысах. В последних, АФАИК, было выявлено отсутствие стимулирующего эффекта, но тесты на психоделический эффект не проводились. Учитывая большое химическое сходство данного в-ва с индаметамином, который является МДМА-подобным средством, его потенциальная активность весьма вероятна, тем более учитывая, что соотв. обоим диметоксилированные в-ва - сильные психоделики и описаны в ПиХКАЛ.

Что касается N-метилированного аналога нафтаметамина, то он представляет из себя (по моему скромному разумению) полный вопросительный знак.

Примечательно также, что нафтилацетон можно получить по методе с Триацетатом марганца (причём реакция протекает селективно в альфа-позицию нафтильного ядра). Учитывая, что чистый нафталин продаётся как (китайское - ЛОЛ) средство от насекомых, этот вариант кажется очень соблазнительным...

3. Хлорометилирование пара-бромоанизола.

Найдено Foxy2, переведено МунЛайтом

4-алкоксибромобензолы были получены бромированием алкоксибензолов в AcOH среде при <5 C c выходами 65-70 %, или взаимодействием Na 4-бромофенолята с алкил бромидами в абс. EtOH с выходом 85-95 %.

Через размешиваемую смесь 0.2 моля п-метоксибромобензола, 0.3 моля параформальдегида , 10 g. безв. ZnCl2, и 100 ml. CHCL3 пропускали сухой HCL на высокой скорости 30-40 мин. Темп. смеси повысилась до 35-40 С. HCL пропускали ещё 30 мин. и смесь была оставлена размешиваться при КТ 3 часа. Смесь реакции была промыта лед. H2O и высушена Na2SO4, растворитель удален, и остаток перегнан in vacuo, чтобы дать 2-метокси-5-бромобензилхлорид с выходом 82% от теории.

4. Хлорометилирование алкилтио-п-диМеО-бензола в диоксане.

Примечание: ИМХО, самый сексапильный метод - следует, однако, иметь в виду, что хлорометилируемое кольцо будет менее активным в случае галогензамещённой 4-позиции ---> более долгое время реакции.

Смесь % 10 мл 39 водного формальдегида, 5 мл, соляной кислоты и 20 мл диоксана была насыщена в течение 10 минут HCL (темп., повысилась к 65 C). Перемешанная смесь обработана более чем 5 минут раствором 12. 2 г в 10 мл диоксана, всё было перемешано затем в течение 30 минут при 60-65 C, вылито в 100 мл воды и экстрагировано эфиром. Экстракт был, промыт водой и обработан. Остаток (12. 2g) кристаллизован из смеси ацетона и лёгкого петролейного эфира, чтобы отделить 0. 6 г 2,2'-5,5'-тетраметокси-4,4'-бис-пентилтио-дифенилметана, т. пл. 104-105 C.

Испарение материнского раствора и кристаллизация остатка из лёгкого петролейного эфира дало 9. 4 г (64%), т. пл. 64-66C

5. Хлорометилирование 2-бромо-1,4-диметоксибензола.

4-Bromo-2,5-dimethoxybenzylchloride

ArH + CH2O + HCl ---> ArCH2Cl + H2O

To vigorously stirred mixture of 130 g 2-Br-1,4-DMB, 58 ml 35% HCl, 24 g 1,3,5-trioxane (1) and 130 mg cetyltrimethylamoniumbromide (2) in 500 ml RBF was introduced gaseous HCl (about 17 g was necessary) at 80 deg.C (oil bath) during 2 h (3). Hot mixture was then poured into 1 l water containing crushed ice with stirring (glass rod) to avoid formation of big pieces of crude product. Filtration, several washings with cold water and drying over KOH pellets in vacuum dessicator provided 156 g of light yellow crude product (4). One crystallization from minimum amount of dry acetone gave 81 g (51% yield) of white crystals (5).

1. This is modification from Bull.Soc.Chim.Fr. 1953, C46. Author used 325 g 2-Br-1,4-DMB and 175 g 35% CH2O and bubbled gaseous HCl during 2 h. My "38% CH2O" gave only 40% yield of chloromethylated product in that reaction (probably due to partial decomposition and polymerization of old formalin solution), so I chose stable and water soluble 1,3,5-trioxane as formaldehyde source.
2. Tetradecyltrimethylamonium bromide as PTC was used in bromomethylation reaction of arenes with 1,3,5-trioxane and 48% HBr/acetic acid; see Synlett 1989, 55.
3. Crude product often started to crystallize from reaction mixture. If not, continue heating for another hour.
4. This is a mixture of 68% 4-Br-2,5-diMeO-BnCl, 30% 6-Br-2,5-diMeO-BnCl and trace probably 3-Br-2,5-diMeO-BnCl as indicated NMR spectrum.
4-Br-2,5-diMeO-BnCl:
1H NMR (CDCl3,400MHz) 7.10 (s,1H), 6.95 (s,1H), 4.61 (s,2H), 3.87 (s,3H), 3.84 (s,3H).
13C NMR (CDCl3,100MHz) 151.4 (s), 149.9 (s), 125.6 (s), 116.4 (d), 114.1 (d), 112.0 (s), 56.9 (q), 56.4 (q), 41.1 (t).
6-Br-2,5-diMeO-BnCl:
1H NMR (CDCl3,400MHz) 6.86 (s,1H), 6.84 (s,1H), 5.47 (s,2H), 3.86 (s,6H).
5. From NMR. Purification of crude product at benzylchloride stage is much easier than at next benzylcyanide stage. Even chromatographical separation of 4-Br-2,5-diMeO-BnCN and 6-Br-2,5-diMeO-BnCN was fruitless.

6. Альтернативная процедура для различных метокси-замещённых бензолов.

Предоставлено Hellowin'ом

0.1M замещенный бензол растворяем в 30mL HCl и 30mL бензола. Охлаждаем к 0C при помешивании и охлаждении насыщаем HCL газом. Добавляем 0.15M формальдегида. Насыщать нужно очень интенсивно в течении 15 минут. Потом перемешивать смесь в течение 2 часов. Отделите слой бензола, сушите (MgSO4) и выпариваете растворитель, чтобы получить бензил хлорид с выходом 30 %.
По всем вопросам смотрите ссылку внизу, там оригинал, для того и дана ссылка.

1.66 моль замещенного бензола, 1L конц. HCl и 63 мл (0.84 моль) формальдегида (37 %). Начинаем насыщать HCl таким образом бтобы неуспевать считать пузырьки. При насыщении поддерживаем температуру бани 55C и поддерживаем этот ритм насыщения в течение 5.5 часов. На половине пути насыщения добавляем еще 63 ml формальдегида (37%). Через 5,5 часов экстрагируем бензолом промываем водой, разбавленым раствором NaOH, H2O; сушим CaCl2. То что остается дистилируем в вакууме, чтобы получить бензил хлорид. Автор утверждает что выходы в районе 55-62 %.
ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ: Они использовали не формальдегид, а "формалина", который был в виде " водно - метанолового раствора, содержащий 37 % формальдегида по весу"

7. Хлорометилирование бедных электронами колец.

2-Метокси-4,6-дихлоротолоуол.

68.0 g. of 2-methoxy-4,6-dichloro-toluene are mixed with 235 ml. of acetic acid, 446 ml. of hydrochloric acid (37% w/vol.) and 107 ml. of formaldehyde (35%). The resulting mixture is stirred at 70.degree. C. for 3 hours and, after cooling, introduced into 200 ml. of water. The aqueous solution is extracted three times with 1000 ml. of methylene chloride.

The methylene chloride extract is washed three times with 1000 ml. of water, dried over sodium sulphate and evaporated. The residual 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride is purified by adsorption on silica gel using low boiling petroleum ether for the elution. After recrystallization from hexane, the resulting 2,6-dichloro-4-methoxy-5-methyl-benzyl chloride melts at 84.degree.-85.degree. C.

Предоставлено Еннарконтом:

Хлорметилирование бензола (способ Блана)

Смесь 600 г (7,7 моля) бензола, 60 г (2 моля) параформальдегида и 60 г измельченного в порошок хлористого цинка нагревают до 60°С при перемешивании. Затем при этой температуре пропускают в реакционную смесь быстрый ток хлористого водорода до прекращения его поглощения (около 20 минут). Бензольный слой отделяют, промывают сначала водой, а затем разбавленным раствором двууглекислого натрия, сушат хлористым кальцием и подвергают фракционной перегонке. После удаления избытка бензола получают 200 г (79%) хлористого бензила; т. кип. 70°С/15 мм. Кроме того, образуется около 12 г п-ксилилендихлорида, т. пл. 100°С, и небольшое количество дифенилметана.
Чаще всего в качестве катализатора применяют хлористый цинк, но в некоторых случаях также применялись серная кислота или хлористый алюминий. Все же эти катализаторы нежелательны, так как иногда они благоприятствуют образованию производных дифенилметана. В случае соединений, трудно поддающихся хлорметилированию, иногда наилучшим катализатором является хлорное олово. Примером применения хлорного олова в качестве катализатора может служить получение хлористого 2,4,6-триизопропилбензила. Этот способ интересен еще тем, что вместо формальдегида или параформальдегида применяют хлорметиловый эфир.

Примечания:
1. Вместо параформальдегида можно применять 40%-ный формалин. В этом случае нужно брать больше хлористого цинка. Оптимальные соотношения таковы: 400 г бензола, 75 г 40%-ного формалина и 100 г измельченого в порошок хлористого цинка. Условия проведения реакции - без изменения; при увеличении продолжительности реакции до 12 часов получают 70%-ный выход дифенилметана.
2. При увеличении количества хлористого цинка выход бис-хлорметильного производного соответственно выше; если же применять меньшее количество хлористого цинка, то бис-хлорметильного производного почти не образуется, но выход хлористого бензила снижается.
3. Совершенно необходимо отмыть продукт от соли цинка, иначе при перегонке он почти весь осмолится.

Хлорметилирование 1,3,5-триизопропилбензола

Хлорметиловый эфир получают по способу Рейшулера: 300 г параформальдегида смешивают с 200 мл метанола, охлаждают и пропускают в смесь быстрый ток хлористого водорода до тех пор, пока не образуются два слоя и весь параформальдегид не исчезнет. При этом необходимо охлаждать смесь, чтобы предотвратить образование метилаля. Всего требуется 300-400 г хлористого водорода. Затем верхний слой отделяют, сушат хлористым кальцием и несколько раз фракционируют. Продукт кипит в пределах 57-59°С и содержит 90% хлорметилового эфира. Промыванием концентрированной соляной кислотой можно получить продукт с содержанием 95% хлорметилового эфира.
Смесь 300 г (1,47 моля) 1,3,5-триизопропилбензола и 200 г (2,5 моля) хлорметилового эфира разбавляют 600 мл сероуглерода и охлаждают до 0°С. К этому раствору в течение часа при постоянном перемешивании прибавляют 120 г (0,46 моля) хлорного олова и продолжают перемешивание еще час. После этого реакционную смесь выливают на лед, сероуглеродный слой отделяют и сушат хлористым кальцием. После отгонки растворителя и перегонки остатка в вакууме получают 300-315 г (81-85%) хлористого триизопропилбензила; т. кип. 129-130°С/4 мм.

Хлорметилирование полиалкилированных бензолов обычно удается осуществить без катализатора; для этого достаточно обработать углеводород смесью формальдегида и концентрированной соляной кислоты. Например, хлорметилирование п-ксилола проводят следующим образом.

Хлорметилирование п-ксилола

Один моль углеводорода смешивают с равным по весу количеством 37% формалина (1,3 моля формальдегида) и пятикратным по весу количеством концентрированной соляной кислоты. Жидкость перемешивают 7 часов при 60-70°С и пропускают в это время ток хлористого водорода. Полученный маслообразный продукт извлекают эфиром и эфирный раствор высушивают. После разгонки получают 106 г фракции с т. кип. 103°С/12 мм, которая представляет собой главным образом хлористый 2,5-диметилбензил (I); кроме того, получают около 10 г второй фракции, состоящей главным образом из ?1, ?4-дихлордурола (II), т. пл. 133°С; так же можно выделить очень небольшое количество ?2, ?3-дихлорпренитола (III), т. пл. 68-70°С.

Хлорэтилирование и хлорпропилирование

Применяя вместо формальдегида паральдегид, можно осуществить реакцию хлорэтилирования. При обработке анизола или его гомологов паральдегидом и соляной кислотой образуются соответствующие хлорэтильные производные с выходом 40-60%.
Хлорэтильные производные легко отщепляют хлористый водород, образуя соответствующие винильные производные. Из анизола образуется п-виниланизол с выходом 90% и 10% орто-изомера.

Путем хлорпропилирования анизола и последующего отщепления хлористого водорода можно получить анетол.

Предоставлено Трики:

Хлорометилирование эфиров пирокатехина

Through the mixture of 0,1mol of ether of pyrocatechol, 10g of paraform, 3-3,5g of H3PO4, 15-20g of metallic Hg, 200ml of GAA and 40ml of conc. H2SO4 was bubbled stream of HCl during 2,5h at vigorously stirring and 30-45°C. After cooling, mixture was poured to 1l of Ice-Water. Falled product was filtered, washed with a little amount of acetic acid till pH=7 and recrystallized from acetone.
NB! In case, if recrystallisation was done from tholuene, the final compounds are 2,3,6,7-tetraalkoxy-9,10-dihydroantratsens
Results of chloromethylations of suitable ethers were:
3,4-dimethoxybenzylchloride M.P.=50-51°C, yield is 63%
3,4-diethoxybenzylchloride M.P.=126-127°C, yield is 66%
3,4-dipropoxybenzylchloride M.P.=99-101°C, yield is 64,5%
3,4-dibutoxybenzylchloride M.P.=86-87°C, yield is 74%

Quoted from N. Melnikov and M. Prilutskaja, organicum, pages: 3746-3747

8. Бензил хлориды из бензиловых спиртов.

Этот способ не является, строго говоря, хлорометилированием - соответствующий бензилхлорид в нём получается из бензилового спирта. Оный может быть получен восстановлением бензальдегида или метилолированием ( введением -CH3OH группы в кольцо) соответствующего фенола.