Синтез MMA: состояние дел.

Предоставлено azole'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=471231

Есть  несложный метод формилирования толуола, дающий смесь изомеров, в которой ~60% п-толуальдегида - azole: "(1,4-DMB, PhMe) --> ArCHO (EtOCHO+PCl5 / SnCl4)" (Russian HyperLab). Интересно было выяснить пригодность этой смеси для синтеза MMA по известному [1] методу через 4-метил-3-метокси-БА.

   Описаны две очень похожие методики  получения 4-метил-3-метокси-БА из нитротолуальдегида [2,3] (восстановление SnCl2, диазотирование, термическое разложение соли диазония в воде и метилирование Me2SO4). Обе базируются на описанных в Organic Syntheses процедурах для получения м-гидрокси-БА [4] и  м-метокси-БА [5]. К методикам там даны ценные примечания, которых нет в статьях и посте. У метода есть недостаток: необходима кристаллизация промежуточных продуктов (соли амина и соли диазония), иначе высокая концентрация Cl- в р-ре во время разложения соли диазония приведет к образованию значительного количества хлор-БА. Восстановление SnSO4 в H2SO4 могло бы эту проблему решить, но оно не описано. (Получение и очистку солей олова см. в [6].)
   Обсуждался и вариант, где нитрогруппу восстанавливают дитионитом (Na2S2O4, тех. название - гидросульфит натрия; NB-> не путать с бисульфитом!) [7].
   Нитрование БА KNO3 - H2SO4 описано [8]. Метод применим к толуальдегиду [9]. Нитровали и нитрующей смесью [10], но ее состав подразумевает использование дымящей HNO3.

Результаты и обсуждение.

   Нитрование смеси толуальдегидов KNO3 - H2SO4 по [8] с высоким выходом дало смесь нитротолуальдегидов, практически неразличимых по ТСХ. Выделение 4-метил-3-нитро-БА кристаллизацией также оказалось малоэффективным (26% на исходный альдегид, 43% от предполагаемого выхода) и трудоемким, хотя здесь возможны усовершенствования.
   Было четко установлено, что для успешного получения 3-гидрокси-4-метил-БА необходимо исходить из чистого 4-метил-3-нитро-БА, т.к. смесь гидроксиальдегидов трудноразделима. Для восстановления необходимо брать минимальный (неск. %) избыток соли олова (II). Точное измерение количества возможно, если реагент чист, либо оттитрован. Без кристаллизации солей амина и диазония можно обойтись, если после восстановления удалить из р-ра хлорид-ион соупариванием с разб. H2SO4 (возможность применения SnSO4/H2SO4 не исследовалась); тогда выход растет с 60% [2] до 70%. Метилирование гидроксиальдегида (DMS / aq. NaOH) дает 90%-ный выход продукта, как и описано.
    Методика получения 1-(4-метил-3-метоксифенил)-2-нитропропена из [1] требует значительного расхода EtNO2 (20 мл/г альдегида), поэтому конденсацию проводили более экономно (2 мл EtNO2/г альдегида ), с кат. ChNH2 в AcOH. Кристаллизацией был выделен чистый нитропропен с выходом 67% (еще на ~10% можно рассчитывать после хроматографии остатка, лит. [1]: выход 83.5%).
   Восстановление нитропропена пока не проводилось.

Экспериментальная часть.

KNO3: FW 101.11
MePhCHO: FW 120.15
4-Me3-NO2PhCHO: FW 165.15, m.p. 47 °C
SnCl2.2H2O: FW 225.65, m.p. 37.7 °C; anhydr. FW 189.62, m.p. 247 °C
NaNO2: FW 69.00
3-HO-4-MePhCHO: FW 136.15, m.p. 73 °C
3-MeO-4-MePhCHO: FW 150.18, m.p. 45-46 °C
3-MeO-4-MeP2NP: FW 207.23, m.p. 52 °C

Нитрование смеси о- и п-толуальдегида.

В 3-хгорлую круглодонную колбу на 250 мл поместили конц. H2SO4 (75 мл),  и при перемеш. маг. мешалкой порциями прибавили растертый KNO3 (20.3 г, 0.201 моль). После полного р-рения смесь охл. до ~-10 °C и прибавляли по каплям при перемеш. смесь изомеров толуальдегида (20.88 г, 0.174 моль), поддерживая температуру 0 - +5 °C. После прибавления ~5 мл альдегида реакционная смесь практически затвердевает и за счет теплоты кристаллизации температура поднимается до +7 °C. После прибавления конц. H2SO4 (25 мл) перемешивание снова становится возможным и оставшийся альдегид прибавляют при +4 - +6 °C. Общее время прибавления - 50 мин. Смесь перемеш. при 0 - +6 °C еще 1.5 ч, вылили в лед с водой (250 мл) и экстрагировали хлф. Экстракт промывали 10%-ным р-ром Na2CO3 (водный слой окрашен в ярко-оранж. цвет), сушили фильтрованием через слой смеси Na2SO4 с силикагелем (большая часть окрашенных примесей сорбируется), смывали с фильтра остатки продукта хлф. и упар. фильтрат досуха на роторном испарителе. Из полученного масла удаляли остатки р-ля в вакууме масляного насоса. Получили 28.8 г продукта (колич.), не затвердевающего при стоянии в холодильнике (+4°C). Низкотемпературная (-40 °C) кристаллизация из MeOH (80 мл) дала 11.4 г (40%) слегка желтоватых кристаллов с т.пл. 35-39 °C. Попытка получить из маточного р-ра следующую порцию кристаллов дала вещество, плавящееся ниже rt, поэтому его снова р-рили, объединили с маточником, упарили и получили 17.0 г маслообразной смеси изомеров.
   Перекристаллизацией тв. фракции из смеси эфира и петр. эфира получили чистый 4-метил-3-нитро-БА с т.пл. 46-47 °C (7.35 г, 26%). Упаривание маточного р-ра и кристаллизация остатка дали еще ~2 г продукта с т.пл. 36-40 °C.

Попытка получения 3-гидрокси-4-метил-БА из смеси изомерных нитротолуальдегидов.

   Дигидрат хлорида олова (II) (77.6 г, 1.1 eq., советский) р-рили в конц. HCl (102 мл). Осталось на вид несколько граммов аморфного осадка (основные соли олова (IV)?). Полученную суспензию при перемеш. от руки прибавили к некристаллизующейся смеси нитротолуальдегидов (17.0 г). Через несколько минут перемешивания  - все ускоряющееся нагревание.  Чтобы избежать вскипания, 2 раза по 1/2 мин охл. под струей воды. Альдегид р-рился. Температура 78 °C. Смесь красно-оранжевая, слегка мутная, но капель не видно. Возник вопрос о полноте восстановления (а вдруг остался арилгидроксиламин, р-римый в водной кислоте). Как определить - решения не было. Добавили еще SnCl2.2H2O (7.0 г, 0.1 eq.) - р-рилось без признаков реакции. Дали остыть (20 мин), затем охладили ниже 0 °C, стимулирование кристаллизации не дало результата. Охл. сильнее, жидким азотом - выпадает что-то аморфное, ниже нуля р-ряется. Скверно, раз соль амина не кристаллизуется - придется диазотировать всю смесь вместе с избытком SnCl2 . К хол. смеси прибавляли по каплям р-р NaNO2 (7.1 г, 1 eq.) в минимальном объеме воды при перемеш., поддерживая температуру ниже +5 °C за 45 мин (если быстрее - выделяются нитрозные газы, т.е. часть реагента теряется); выпадал красно-бурый осадок соли диазония. Прибавили еще 1.0 г NaNO2 в виде р-ра. Перемеш. при +4 - +6 °C 1 ч 10 мин, затем, не отогревая, отфильтровали осадок на воронке с фильтрующим дном. Количество явно меньше ожидаемого. Нагрели в литровом стакане 250 мл воды до кипения и при перемеш. порциями прибавляли к ней соль диазония, суспендированную в небольшом количестве воды (если прибавлять твердую, сбивается в комок и не контактирует с водой). Выделялся азот, всплывало темное масло. Когда выделение азота прекратилось, охладили и экстрагировали несколько раз хлф. Экстракты фильтровали через смесь силикагеля с Na2SO4 (смолы, вода и часть окрашенных примесей удаляются), промывали фильтр хлф. и экстракты упар.. Остаток - темные кристаллы (фракция 1).
   Фильтрат после отделения соли диазония нагр. до прекращения выделения азота и обрабатывали аналогичным образом. Получено темное масло (фракция 2), содержащее, вероятно, смесь гидрокси- и хлоральдегидов, поскольку здесь соль диазония разлагалась в солянокислой среде. Это подтверждается и ТСХ (хлф. - ац. 19:1 v/v, обнаружение под УФ светом и проявление альдегидов р-ром ДНФГ): помимо группы гидроксиальдегидов с Rf<0.5, присутствующих и в 1-й фракции, есть пятно с Rf~0.7. Обе фракции (из твердой соли диазония и из р-ра) раздельно очищали кислотно-щелочной экстракцией: встрях. с 10%-ным водным NaOH и PhMe, водный слой отделяли, подкисляли AcOH, экстрагировали 3 раза PhMe, экстракты фильтровали через смесь силикагеля с Na2SO4,  элюировали остатки вещества с фильтра 20%-ным EtOAc в PhH и упар.. Из фракции 1 получилось 1.4 г частично крист. в-ва, из фракции 2 - 1.5 г масла, все красно-бурого цвета. Из обеих фракций после р-рения в PhH и прибавления петр. эфира удается получить кристаллы, всего 0.6 г, по ТСХ - смесь двух альдегидов. В маточном р-ре как минимум, три альдегида и несколько неальдегидных примесей.

Очистка SnCl2.

   Долго хранившийся, окисленный дигидрат SnCl2 (60 г) при нагр. (40 °C) р-ряют в воде (25 мл) с добавкой конц. HCl (1 мл), фильтруют через целит от основных солей и упар. в вакууме до начала кристаллизации. Охлаждение р-ра хол. водой (10 °C) должно приводить к образованию кашицы из кристаллов. Если смесь затвердевает, нужно добавить немного воды, нагреть до р-рения и повторно охладить. Дигидрат SnCl2 отфильтровывают с отсасыванием и тщательно отжимают на фильтре. Из маточного р-ра после упар. и охл. получают еще 1-2 порции кристаллов. Их сушат в вакуум-эксикаторе над NaOH 1 сутки (дигидрат частично обезвоживается) и завершают обезвоживание (до постоянной массы) при осторожном нагр. в вакууме масляного насоса, не допуская плавления. Выход зависит от чистоты исходного вешества (можно надеяться на 60-75%).

3-Гидрокси-4-метил-БА.

   К чистому (т.пл. 46-47 °C) 4-метил-3-нитро-БА (7.35 г) при энергичном перемеш. прибавили р-р чистого безводного SnCl2 (26.76 г) в конц. HCl (40 мл) и перемеш. при охл. проточной водой до полного р-рения альдегида (реакция сильно экзотермическая, идет с самоускорением, и в конце смесь закипает). После остывания до ~50°C смесь поместили в охл. баню и перемеш. при 0°C. Через ~20 мин происходит кристаллизация комплексной соли аминоальдегида. В отличие от оригинальной методики, соль не отделяли. Вместо этого к смеси прибавили р-р конц. H2SO4 (22 мл) в воде (40 мл), упарили в вакууме для удаления HCl (баня 60°C), дважды соупарили в вакууме с водой (100 мл), довели объем р-ра до 100 мл прибавлением воды, охладили до 0°C  и при перемеш. по каплям прибавили р-р NaNO2 (3.7 г) в воде (~10 мл), поддерживая температуру 0-5°C, за 15 мин. Выпадает буроватый осадок соли диазония. Перемеш. при этой температуре еще 20 мин (в р-ре присутствует избыток HNO2), прибавили мочевину (1 г) и перемеш. еще 15 мин. Полученную смесь при сильном перемеш. вылили в 1л стакан с 300 мл воды, нагретой до кипения, с такой скоростью, чтобы образующаяся пена успевала оседать. Остатки соли диазония смывали в стакан водой. Реакционную смесь перемеш. при нагр. до прекращения выделения азота (~15 мин), затем охладили до rt и экстрагировали продукт хлф. (6x30 мл). Экстракты сушили фильтрованием через слой смеси Na2SO4 с силикагелем на воронке с фильтрующим дном, элюировали остатки продукта  хлф. (темноокрашенные примеси в основном остаются на силикагеле) и упар. в вакууме. Получили бурые кристаллы (5.96 г). Сырой продукт хроматографировали на колонке с силикагелем в градиенте 20% петр. эфира в PhH - 20% EtOAc в PhH. Полученные после упар. р-ля светло-коричневые кристаллы (5.10 г) перекрист. из смеси PhH - петр. эфир (10+11 мл) при охл. хол. водой (10 °C). Получили бежевые кристаллы продукта (4.26 г, 70%), т.пл. 74-75° C.

4-Метил-3-метокси-БА.

   К р-ру NaOH (1.9 г) в воде (25 мл) прибавили 3-гидрокси-4-метил-БА (4.25 г) и перемеш. до полного р-рения, после чего по каплям при перемеш. прибавляли диметилсульфат (4.5 мл) за 8 мин (температура растет до ~30 °C) и продолжали перемеш. при rt (16 °C). Через 45 мин маслообразный органический слой кристаллизуется. Перемеш. еще 15 мин, экстрагировали продукт бензолом, промывали экстракты 2M р-ром NaOH (3x8 мл), сушили фильтрованием через слой смеси Na2SO4 с силикагелем, элюировали остатки продукта хлф. и упар. в вакууме. Из водной фазы реакционной смеси и щелочных экстрактов после подкисления, экстракции хлф. и упар. выделили 0.36 г исходного вещества. Его повторно метилировали (0.4 г NaOH в 3 мл воды, 0.9 мл диметилсульфата, 1.5 ч) и получали дополнительное количество продукта. Всего получено 4.77 г сырого 4-метил-3-метокси-БА, который очищали низкотемпературной (-18 °C) кристаллизацией из петр. эфира. Получили 4.24 г (90%) почти бесцветных кристаллов с т.пл. 43.5-44.5 °C, индивидуальных по ТСХ.

1-(4-Метил-3-метоксифенил)-2-нитропропен.

   К р-ру 4-метил-3-метокси-БА (1.89 г) в лед. AcOH (9.5 мл) прибавили EtNO2 (3.8 мл) и ChNH2 (0.95 мл) и перемеш. при 100 °C (температура бани) до исчезновения исходного альдегида по ТСХ (PhH - петр. эф. 3:1 v/v, проявл. 0.5% р-ром ДНФГ в разб. H2SO4), на что потребовалось 5 ч. Наряду с нитропропеном образуется заметное количество побочных продуктов с низким Rf (обнаружение в УФ свете). Смесь упарили в вакууме, соупарили с PhMe, остаток р-рили в смеси PhH - петр. эфир 3:1, промыли водой 3 раза, фильтровали через слой смеси силикагеля с Na2SO4, смывали остатки продукта с фильтра смесью PhH - петр. эфир 3:1 и упар. р-р в вакууме. Остаток (желтое масло) крист. из MeOH (10 мл). После кристаллизации основной массы продукта р-р выдерживали при -18 °C. Получили 1.36 г продукта. Из маточного р-ра повторной кристаллизацией удается выделить еще 0.40 г, общий выход 1.76 г (67%), т.пл. 52.5-53 °C.

Литература.

1. M. P. Johnson, S. P. Frescas, R. Oberlender, and D. E. Nichols. J. Med. Chem., 1991, 34,1662-1668:
   https://www.rhodium.ws/pdf/mmai.pdf ,
   dormouse: "Benzofuran, indan and tetralin analogues of MDA.  -Nemesis" (Serious Chemistry).

2. H. Fukumi, H. Kurihara, H. Mishima. Chem. Pharm. Bull., 26(7) (1978) 2175-2180:
   GC_MS: "3-methoxy-4-methylbenzaldehyde" (Methods Discourse),
   Potter: "3-метокси-4-метилбензальдегид по схеме Assholiuma" (Russian HyperLab).

3. W. Flitsch, P. Russkamp und W. Langer. Liebigs Ann. Chem., (7), 1413 (1985):
   GC_MS: "translation" (Chemistry Discourse),
   Tricky: "3-метокси-4-метилбензальдегид (перевод)" (Russian HyperLab).

4. http://www.orgsyn.org/orgsyn/orgsyn/prepContent.asp?prep=cv3p0453 ,
   "Синтезы органических препаратов", сб. III, с. 363,
   Chemister: "методика сверху" (Russian HyperLab).

5. http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv3p0564 ,
   "Синтезы органических препаратов", сб. IV, с. 331.

6. Ю. В. Карякин, И. И. Ангелов, "Чистые химические вещества", изд. 4-е, М.: Химия, 1974, сс. 295, 297, 298.

7.  Antoncho: "NO2-BA --> HO-BA  /я опять нашёл кое-что +++++/" (Russian HyperLab),
    Antoncho: "Benzaldehydes: from nitro to hydroxy in one step!" (Chemistry Discourse).

8. "Препаративная органическая химия", изд. 2-е, М.: Госхимиздат, 1964, с.231.

9. L. Gattermann, Liebigs Ann. Chem., 347, 354 (1906).

10.  https://www.rhodium.ws/hyperlab/syntheses/nitrobenzaldehyde.htm
    (Patent US1509412);
   Organic Syntheses, CV 3, 644 (http://www.orgsyn.org/orgsyn/prep.asp?prep=cv3p0644),
   Синтезы органических препаратов, сб. IV, с. 183.




Назад к Оглавлению