Деметилирование.

Предоставлено на Улей французским мальтчиком по имени Masquerade.

...Лучшие результаты получаются при помощи следующих деметилирующих агентов: хлористого водорода, бромоводорода, алюминия хлорида, алюминия бромида, анилина гидрохлорида и пиридина гидрохлорида.
Деметилирование производят, нагревая ваниллин в подходящей среде с по крайней мере стоихометрическим количеством разрушающего эфир реактива, при температуре между 50 C. и 250 C., ваниллин преобразуется в протокатеховый альдегид и метил галид, который отгоняется в течение реакции. Широкая группа растворителей может быть использована для осуществления этого деметилирования, включая воду, уксусную кислоту, бензол, нитробензол, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол. Также можно произвести это деметилирование, плавя ваниллин в отсутствии растворителя, с разрушающим эфир реактивом в тех случаях, когда сказанный реактив не летуч при температуре деметилирования (50 – 250 С). Таким образом ваниллин может быть, деметилирован в протокатеховый альдегид нагреванием в отсутствии растворителя с анилина гидрохлоридом, гидрохлоридом пиридина, алюминия хлоридом, цинка хлоридом, до 50 -250 C., пока не прекращается выделение метил галида.
Продукт реакции деметилирования состоит в основном из протокатехового альдегида (85%-95%) с незначительными количествами непрореагировавшего ваниллина. Продукт реакции освобожден от деметилирующего реактива (например взвешиванием в воде, в которой такие реактивы являются растворимыми, и фильтрованием протокатехового альдегида) и используется без дальнейшей очистки.

1) Хлористым алюминием и пиридином.

Предоставлено Шпоном.

Безводный AlCl3 (9.7 г, 0.0724 моль) прибавили к раствору 10 г (0.0658 моль) ванилина в 100 мл хлористого метилена в аппарате, закрытом хлоркальциевой трубкой. При интенсивном перемешивании медленно прибавили 22.9 г (0.290 моль) пиридина, охлаждая колбу для поддержания температуры 30-35 °С. Реакция протекала бурно, после прибавления всего пиридина светло-оранжевую прозрачную смесь кипятили 24 часа с ОХ, при перемешивании (Т = 45 °С). После этого слегка потемневшую смесь охладили до 25 °С, и, поддерживая эту температуру, прибавляли при перемешивании 15-20% HCl до кислой реакции по красному конго. Верхний водный слой отделили, экстрагировали эфиром, после отгонки которого получили 7.9 г (87%) бледно-желтых кристаллов протокатехового альдегида с т.пл. 153-154 °С. При использовании триэтиламина вместо пиридина выход снижается до 61.5%

2) Пиридиния гидрохлоридом.

от Startinout

(приводится для эвгенола, также отлично работает на ваниллине (тестировано им же).

basically the microwave demethylation fucking rocks, as far as ease goes, shit because you need 5:1 pyridine HCl:eugenol. i made my pyridine HCl by gassing pyridine, this was pretty easy (just gassed it for a while, some crystals formed but it was quite hot so i froze it, many more crystals formed, filtered it, washed with ether, then put the crystals on the bench to dry, came back, almost no crystals left and very sloppy, note-they are very deliquessant and they sublime so seal (as in put in a closed container not fish-eating, nice fur kind of seal) them immediately post production.
All I did was added eugenol in the weight ratio five parts pyridine HCl two parts eugenol (this is molar 5:1), put this in a round bottom flask, stoppered it, microwaved in a normal microwave on medium low (the paper uses 215 watt oven) for two minutes, the stuff melts and turns quite hot (as in temperature-hot not sexy-hot), it was removed, cooled under the tap until it was room temp again (just felt it with my hand), then microwaved again for two minutes etc etc, this process was repeated six times, the more you do it the hotter it gets each time. After the sixth time i cooled it again, poured some cold water from the fridge into into it and extracted it three times with ether, pooled the ether extracts, removed the ether on the rot evap, the residue had no smell of clove oil whatsoever, just the smokey smell of the demethylated product, so i assumed quanitative yeild cause I couldn't be fucked vac distilling a room temp solid and/or G.Cing it, also the methylation requires an excess of all other reagants anyway.

3) Серной кислотой (приводится для вератральдегида, неясно, насколько хорошо сработает на ваниллине):

Вариант А.

Converting Veratic Aldehyde to Isovanillin (3-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyde)
Add 1000 grams of the thus-obtained veratic aldehyde over a 15 minute period to 5500 grams of 66@ Be.sulfuric acid at 83@C. The temperature rises to 92@C. Hold at 92@C. +- 1@ for 120 minutes. Cool the acid solution to 15@C. and pour into 32 liters of water at 16@C. The temperature rises to 60@C. Extract the diluted acid with ethylene dichloride and wash the extract with 3.5 M sodium hydroxide. Distill the solvent from the washed extract to recover about 272 grams of unreacted veratic aldehyde. Lower the pH of the aqueous sodium hydroxide wash to 8.3 with 50 percent sulfuric acid. Wash the precipitate, filter and dry. 515 g. of isovanillin is obtained, a yield of 71 percent calculated on the veratic aldehyde which reacted.

Вариант Б.

US Patent #3,367,972

Эта проц-ка предназначена, строго говоря, для селективного мета-деметилирования вератральдегида - т.е., из 3,4-диМеО-БА получается, в основном, сначала изованиллин.

Протокатеховый альдегид (ПКА) образуется при дальнейшем нагревании - в этом патенте как побочный продукт. Из приведённой таблицы легко вычислить необходимые условия для деметилирования ваниллина - хотя и исследование всё равно будет необходимо.

11,22 г (0,07 моль) вератральдегида были смешаны с 83,6 г (0,82 моль) H2SO4*?H2O (т.е., 95,6% кислота) и нагреты до температур и в течение времени,указанных в таблице. Смесь затем была вылита в воду и экстрагирована дихлорэтаном ( ПКА нерастворим в ДХЭ - отсюда и выбор р-рителя). Далее смесь экстрагируется щёлочью и т.д. (помните, они стараются выделить изованиллин, а не ПКА)

Существует также и очень похожий патент - H2SO4 деметилирование бурбоналя - т.н. этилваниллина - серной кислотой, <b>с выходом 91%!!!</b> Но этот патент на факен японском языке! Люди,блядью буду, если есть кто на этом форуме, знающий японский - или хотя бы кто-нибудь из друзей-знакомых знает - ПОЖАЛУЙСТА, поможите! Потомки вас не забудут! (а пдф'ы патентов я вам вышлю на мыло по первому требованию).

4). Деметилирование бромом/алюминием в ксилоле.

US Patent #2,975,214

Это должно сработать как часы - оптимизировано под ваниллин. Почитайте оригинал - очень интересная деталь: ксилол образуется комплекс с бромистым алюминием, который и служит сбст деметилирующим агентом, причём для приготовления комплекса необходимо готовить бромистый алюминий ин ситу.

Также в патенте приводится широкий обзор различных способов получения ПКА. Все они сосут. Вывод, который можно сделать, прочитав этот патент, однозначен: деметилировать ваниллин нелегко.

67,5 г Al гранул (поверхностно активизированных медью - что просто означает опустить его в водн. CuSO4 в течение некоторого времени, затем промывая и высушивая), взвешен в 3,0 кг сухого технического ксилола, и бром, испаренный в потоке воздуха (также возможно добавить его в жидкой форме - но ОСТОРОЖНО) пропускают через хорошо перемешиваемую смесь, с охлаждением, чтобы поддерживать темп. в 15-20 C, пока общее количество 600 г Br2 не было добавлено. К получившемуся комплексу добавляется маленькими порциями с хорошим перемешиванием, 152 г (1 моль) ваниллина.
Реакционная смесь перемешана 1 час при 15-20 C, нагрета до 95 C в ходе часа, затем нагрета при 95-10 C в течение часа с непрерывным перемешиванием. Метил бромид, выделяющийся в течение р-ции, может быть сжат и реиспользован.
Р-ция охлаждена к КТ, вылита в 250 см3 36% HCL кислота в 10 кг дроблёного льда и перемешана, пока лед не растворится полностью.
Водная фаза экстрагирована 4x500ml эфира, и р-ритель отогнан. Органическая фаза экстрагирована 3x1000ml 4% едкого натра, затем подкислена конц. HCL, охлаждена на ночь до 0-5 C, и осаждённый ПКА отфильтровывается. Водная фаза экстрагирована тем же самым 4x500мл эфиром, использованным ранее, и эфир удален. <i>(НИКАКОЙ дальнейшей чистки!!! Никакой вак. перегонки, никакого бисульфитного аддукта, вообще ничего!</i>

Выход - 126 г протокатехового альдегида, 91% от теории, т. пл. 152-153 C <i>(т.е., получается ваще чистый продукт! Никакой очистки, мля - как приятно это слышать!)</i>

Ежели вас, сэры, смущает большая пропорция реактивов к ваниллину, обрадую вас: можно уменьшать соотношение бромистого алюминия к ваниллину вплоть до 1:1. Выход уменьшается в следующей плепорции:

AlBr3/Ваниллин Выход, %

1,0 62
1,5 71
2,0 89
2,5 91
3,0 92

Т.е., из в три раза большего кол-ва ваниллина (380 г) можно получить в два раза больше ПКА(214 г) - при том же кол-ве остальных реагентов.

5) Деметилирование евгенола йодистым литием.

Раствор 354 мл (2.30 ммоль) эвгенола и 292 г (6.89 моль) хлорида лития в 3.7 л диметилформамида кипятились в общей сложности 44 часов, и после 4 ч, 18 ч и затем 7 ч, ещё по 292 г (6.89 mol) хлорида лития были добавлены каждый раз. После охлаждения, 2 л толуола было добавлено, и осадок был отфильтрован и экстрагирован толуолом. Органические экстракты были объединены и сконцентрированы на роторном испарителе. После flash-хроматографии <i>(как это по-русски и что это?)</i>(эфир / пентан, 1:1, Rf = 0.37) на силикагеле, 173 г (50%) 4-аллилпирокатехина было получено.

Как видите, необходим весьма непрельстивый избыток хлористого лития - однако чисто как бы по цене выходит фсё равно куда как лучше гидрохлорида пиридина. Которого, кст, тоже надобно пятикратный избыток.

Родиум говорит, что "...ДОЛЖНА найтись какая-то другая соль". Ага, поваренная :)

В общем, дорогие профи и не профи и вообще все - у кого какие предложения, комментарии и усовершенствования?

Кто рискнёт предположить наилучший способ выделения ПКА в пункте №1, а кто рискнёт предположить способ очистки аллилпирокатехола из пункmа №3 без хроматографии?

6) Нитробензолом и бромистым алюминием.

ВНИМАНИЕ - НИТРОБЕНЗОЛ - СТРАШЫЙ ЯД И КАНЦЕРОГЕН!

A solution of 15.2 g (0.1 mole) of vanillin in 45 ml of nitrobenzene at 15°C is treated with a solution of 53.4 g of anhydrous aluminium bromide in 60 ml of nitrobenzene. 125 ml of nitrobenzene are added to the gel which forms with stirring (do not breath nitrobenzene vapors or let it in contact with the skin. If contact occurs flush area with water for 15 min). Heat the solution to 95°C and then let cool to room temperature. Allow to stand at room temperature for 30 minutes. The dark mixture is cooled and added to 1 L of water containing a little HCl. The mixture is extracted with ether and the ether is then extracted with 5% NaOH. The hydroxide solution is washed with ether and then acidified with dilute sulfuric acid. The acidic solution is extracted with ether, dried, and then distilled off to leave ~12.8g (93%) of protocatechualdehyde.

7) Бромоводородной кислотой.

Для 2,5-диметоксифенэтиламина :) Требуется перевод!

Cм. синтез бромоводорода

Соответствующие процедуры с использованием анилина*HCl, соляной кты и проч. до сих пор не найдены и не опробованы ;)

Для того, чтобы узнать, что дальше делать с полученным протокатеховым альдегидом (или 3,4-дигидроксиаллилбензолом - из эвгенола), см. главу Метиленирование.