Дифурано-4-бромо-амфетамин.

Предоставлено Еннарконтом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=425141

В J.Med.Chem. 2001,44, 1003-1010 описывается группа очень интересных амфетаминов.
Их общая формула:

Отдельно синтезированы их R и S изомеры.
Активность более потентных R изомеров такова:

При x = H амфетамин немного сильнее, чем DOB.
При x = Br амфетамин примерно в 10-20 раз сильнее, чем DOB.
При x= CF3 амфетамин приблизительно в 5-10 раз сильнее DOBа.

Синтез, описанный в статье, начинается с l-аланина, и оптически активный атом вводится в молекулу из него. Очень интересная идея, но трудно осуществимая на практике. Следующий метод гораздо более реален:

Ароматизацию на последней стадии можно провести не только ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон), но и N-бромсукцинимидом либо палладием на угле под вакуумом (стандартное дегидрирование).
Именно ароматизация делает эти амфетамины такими потентными. Неароматизированные амфетамины также были синтезированы (J.Med.Chem.1996,39,2953-2961), они несколько менее активны.

Практический экспириенс Хеста

Заместить гидроксильную группу на хлор в этом спирте оказалось не так просто (2-я стадия). 12 часовое кипячение с SOCl2 ничего не дало. Похоже это на самом деле надо делать в пиридине, как описано в статье, но я не переношу его запах. Поэтому я сделал вот так:

Это очень хорошо работает.

К смеси 11г (0,1 моль) гидрохинона и 16 г (0,4 моль) гидроксида натрия в 80 мл воды был добавлен раствор 2,2 г (0,001 моль) бензилтриэтиламмонийхлорида и 0,52 г NaHSO3 в 80 мл дихлорэтана. Смесь кипятилась 12 часов, была подкислена соляной к-той, слой дихлорэтана отделен и отогнан под вакуумом. Твердый остаток перекристаллизован из 250 мл этанола.
Выход ~ 80% чистого продукта.
ТСХ: Rf 0,68 1:1 диэтиловый эфир : петролейный эфир

Органический слой смолянистый, но это не страшно.
Аммонийное соединение это межфазный катализатор. Сработает почти любая органическая аммонийная соль (тетрабутиламмонийбромид и т. п.). Реакция должна пойти и без МФК.
NaHSO3 делает гидрохинон более стабильным, добавлять его необязательно.

Пара ссылок:
Synthesis 1988 p.950-952
Cannadian j.chem. 1955 p.1442-1447 (без МФК)

***

Я дважды пробовал бромирование, не очень удачно, но меня это мало волнует.

К раствору 6,6 г (28 ммоль) 1,4-бис(хлорэтокси)бензола в 100 мл ледяной уксусной к-ты прибавлено 9,2 г (67 ммоль) хлористого цинка. Колба была завернута в алюминиевую фольгу и раствор 9,4 г (58 ммоль) брома в 20 мл ледяной уксусной кислоты был добавлен; добавление заняло чуть меньше часа. Реакция оставлена на ночь, причем выпал белый осадок. В РМ добавлена вода, тиосульфат натрия и продукт дважды экстрагирован дихлорметаном. Дихлорметан промыт р-ром гидроксида натрия, водой и отогнан. Остаток перекристаллизован из 150 мл этанола.
Выход – 40%.
ТСХ: Rf 0,72 диэтиловый эфир : петролейный эфир 1:1 (довольно близко к стартовому материалу).
Выход не очень хороший, возможно это из-за старого хлористого цинка.

Интересный способ введения 2-аминопропила

Запощено Бариумом.

JMC 2001, vol 44, No 6, 1003-1010

[1] 1,4-бис(2-хлорэтокси)бензол

К охлажденному до 0°С раствору 30 г (152 ммоль) бис(2-гидроксиэтокси)бензола в 300 мл ДХМ при перемешивании механической мешалкой добавляется 29,4 мл (364 ммоль) пиридина. 25,4 мл (348 ммоль) тионилхлорида прикапывается в РМ с такой скоростью, чтобы ее температура не поднималась выше 5°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на ночь. Смесь затем подкисляют 500 мл 2 Н HCl, слои разделяют, и водный слой дополнительно экстрагируют 3х75 мл ДХМ. Органические экстракты объединяют, промывают 2х200 мл 2Н HCl, 200 мл воды, 100 мл 1 Н NaOH и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают сульфатом магния и отгоняют дихлорметан. Твердый смолистый остаток перекристаллизовывают из этанола.
Выход – 31,4 г 1,4-бис(2-хлорэтокси)бензола в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 90-91°С.

[2] 1,4-бис(2-хлорэтокси)2,5-дибромбензол

В 280 мл ледяной уксусной кислоты растворяется 38,2 г (280 ммоль) ZnCl2 и 27,5 г (117 ммоль) [1]. Колба заворачивается в фольгу для предотвращения попадания внутрь нее света и раствор 39,3 г (246 ммоль) брома в ледяной уксусной кислоте прибавляется к смеси в течение 1,5 ч. Реакция оставляется при перемешивании на ночь, причем за это время формируется осадок. РМ разбавляется 500 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и экстрагируется 5х200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промываются 200 мл 1 Н NaOH, 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушиваются сульфатом магния, фильтруются и упариваются. Остаток цвета, приближающегося к белому, перекристаллизовывается из этанола.
Выход – 50,0 г (91%) бесцветного кристаллического в-ва, т. пл. 120°С.

[3] 2,3,6,7-тетрагидробензо[1,2-б; 4,5-б`]дифуран

К суспензии магниевого порошка (50 mesh, 3,7 г, 152 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ медленно добавляется EtMgBr (3,4 мл, 10 ммоль, 3 М р-р в Et2O). Раствор 20 г [2] в 125 мл безводного ТГФ прикапывается в смесь с такой скоростью, чтобы температура не превысила 35°С. По окончании прибавления смесь кипятиться 3 часа, охлаждается до комнатной температуры и аккуратно выливается в 200 мл холодной 1 Н HCl. Когда выделение газа прекратится, смесь экстрагируют 3х300 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промываются 4х75 мл 1 Н NaOH, 50 мл насыщенного р-ра хлорида натрия, высушиваются сульфатом магния, фильтруются и концентрируются на роторном испарителе до появления коричневого осадка, который собирают и перекристаллизовывают из этанола.
Выход – 6,5 г (79%) бесцветных кристаллов т. пл. 155°С.

[4] (R)-N-трифторацетилаланин

К раствору 2 г (22 ммоль) D-аланина в 11 мл метанола добавляется 3,1 мл (22 ммоль) триэтиламина. Через 5 минут добавляется 3,3 мл (28 ммоль) этилтрифторацетата и РМ перемешивается в течение 24 ч. Растворитель удаляется на роторном испарителе, остаток растворяется в 35 мл воды и подкисляется 4 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивается 15 минут и экстрагируется 4х30 мл этилацетата. Объединенные экстракты промываются 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушиваются сульфатом магния и упаривается на роторном испарителе. Остаток представляет из себя бесцветное масло. Его помещают в вакуум на 24 ч, вследствие чего оно кристаллизуется.
Выход –2,7 г (86%) пушистых гигроскопичных кристаллов, т. пл. 69°С.

[5] (R)-(+)-N-трифторацетил-2,3,6,7-тетрагидро-4-аланилбензо[1,2-б; 4,5-б`]дифуран

D-аланин с трифторацетильной защитой на аминогруппе [4] (4,09 г, 22 ммоль) добавляется в предварительно взвешенную колбу и помещается в высокий вакуум на 24 часа, чтобы удалить всю влагу. После этого колба снова взвешивается и точный вес стартового материала фиксируется. Затем в колбу добавляется 100 мл дихлорметана, пара капель пиридина и смесь охлаждается до 0°С. При помощи шприца к смеси добавляется 4,3 мл (49 ммоль) оксалилхлорида и ей дают нагреться до комнатной температуры в течение 3,5 часов при постоянном перемешивании. Растворитель вместе с избытком оксалилхлорида удаляется на роторном испарителе при температуре 35°С.
Гетероцикл [3] (1,1 г, 6,6 ммоль) растворяется в 35 мл ДХМ и этот раствор медленно прикапывается к суспензии 2,4 г (18,3 ммоль) AlCl3 в 50 мл ДХМ. Затем к смеси также медленно добавляется раствор полученного хлорида в 45 мл ДХМ. Реакционная масса перемешивается 16 часов, аккуратно выливается на лед и органический слой отделяется. Водный слой экстрагируется дополнительно 4х75 мл ДХМ, объединенные экстракты промываются 75 мл холодной 1 Н HCl, 50 мл воды, 2х50 мл насыщенного раствора NaHCO3, высушиваются сульфатом магния, фильтруются и упариваются, давая твердый остаток желтого цвета, который перекристаллизовывают из метанола.
Выход – 1,88 г (86%) пушистых желтых кристаллов, т. пл. 209-210°С.

[6] (R)-(+)-N-трифторацетил-1-(2,3,6,7-тетрагидробензо-[1,2-б; 4,5-б`]дифуран-4-ил)-2-аминопропан

Кетон [5] (0,94 г, 2,9 ммоль) растворяется в 9,4 мл трифторуксусной кислоты и к этому раствору добавляется 2,3 мл (14,5 ммоль) триэтилсилана. Раствор кипятится 6 часов, охлаждается до комнатной температуры и осторожно обрабатывается насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до щелочной реакции и прекращения выделения газа. Смесь экстрагируют 4х75 мл диэтилового эфира, объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Коричневый остаток растирают в гексане и суспензию фильтруют на Бюхнере.
Выход – 0,84 г (92%) бесцветного кристаллического в-ва, т. пл. 139-140°С.

[7] (R)-(-)-1-(2,3,6,7-тетрагидробензо[1,2-б; 4,5-б`]дифуран-4-ил)-2-аминопропана гидрохлорид

Амид [6] (0,1 г, 0,3 ммоль) растворяется в 20 мл метанола и раствор охлаждается до 0°С, после чего к нему добавляется 5 мл водного 5 Н NaOH. Смесь перемешивается 12 ч, после чего разбавляется диэтиловым эфиром (50 мл) и эфирный слой отделяется. Водный слой дополнительно экстрагируется 3х15 мл диэтилового эфира, объединенные экстракты сушатся сульфатом магния, фильтруются и упариваются, оставляя коричневое масло, которое растворяется в 15 мл сухого Et2O и фильтруется через стеклянную вату. К этому раствору при интенсивном перемешивании прикапывается 1 Н раствор HCl в этаноле (с небольшим избытком) и колба помещается на ночь в морозилку. Осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из ИПСа.
Выход – 0,073 г (86%) белых пушистых кристаллов, т. пл. 275-276°С.

[8] (R)-(+)-N-трифторацетил-1-(бензо[1,2-б; 4,5-б`]дифуран-4-ил)-2-аминопропан

Раствор 0,42 г (1,85 ммоль) ДДХ в 8 мл диоксана медленно прибавляется к 0,2 г (0,63 ммоль) защищенного амина в 10 мл диоксана. Смесь кипятится 24 часа и охлаждается до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывается и хорошо промывается ДХМ, после чего объединенные фильтраты упариваются на роторном испарителе. Остаток, коричневовое масло, очищается колоночной хроматографией (элюент – гексан : этилацетат 4:1).
Выход – 0,134 г (64%) белого кристаллического вещества, т. пл. 150-151°С.

***

Статью можно найти на сайте Родия: http://www.rhodium.ws/pdf/nichols/nichols-dragonfly-2.pdf

А теперь у меня вопросики:

1. Я номенклатурные названия в заголовках правильно написал?
2. Чем еще, кроме ДДХ можно ароматизировать тетрагидрофурановые кольца? АФАИК 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон может быть приготовлен ОТС растворением бензохинона в смеси соляной и азотной кислот.
3. Можно ли соединение [3] формилировать по Хааку? Или будет слишком сильное стерическое затруднение?