6. Ваниллиновый метод.

1. Процедура классическая (через бромирование).

Предоставлено Диафрагом.

5-Бромованилин [1]

К размешиваемому, охлажденному (0C) раствору 152.15 г (1.0 моль)
ванилина в 1000 мл метанола было добавлено в течение 20 минут 176.0 г (1.1 моль)
брома со скоростью, не допускающей подъема температуры выше 20C. Смесь
перемешивалась при комнатной температуре 1 час, затем была охлаждена к 0C, и
обработана в течение 30 минут 500 мл охлажденной (5C) воды.

Перемешивание было продолжено в течение 15 минуты, и продукт был собран
фильтрацией.
Продукт был промыт водой (4x500 мл), затем 500 мл охлажденного (0C),
70 % метанола и высушен в вакууме при 50C в течение ночи. Было получено
218.5 г (95%) 5-бромованилина в виде бледно-желтых кристаллов, т. пл. 163-164C.

5-Бромованилин (альтернатива) [2]

К ванилину (15.2 г, 0.1 моль) в ледяной уксусной кислоте (75 мл)
добавлен бром (17.6 г, 0.11 моль). После 1 часа перемешивания реакционная смесь
разбавлена смесью лед/вода (200 мл), осажденные кристаллы фильтруют, промывают
водой и высушивают. Выход 5-бромованилина 22.0 г (95 %), т. пл. 160-162C.

Чистота 97 %

5-Гидроксиванилин [3]

Гидроокись натрия, 61.2 г (1.53 моль), была растворена в 750 мл воды
в 2000 мл круглодонной колбе. К все еще теплому раствору был добавлен 50.0 г
(0.217 моль) 5-бромованилина и 0.5 г медной пыли. Появляется белое осадок.
Реакционная смесь была приведена к интенсивному кипению с обратным
холодильником в атмосфере азота при перемешивании магнитной мешалкой.
Цвет изменялся постепенно от желтого до зеленого и затем до темно-зеленого
и после приблизительно 6 часов весь осадок растворился. После 27 часов
кипячения с обратным холодильником реакция была закончена, и раствор был
подкислен 113 мл конц. HCl до рH ~2 и экстрагирован*) эфиром (или другим
соответствующим органическим растворителем), а затем осажден как бисульфитный аддукт,
посредством встряхивания органической фазы с избытком насыщенного водного
раствора бисульфита натрия. Аддукт был промыт небольшим количеством
холодной воды и растворен в избытке 10% раствора углекислого натрия
чтобы снова отделить альдегид. Раствор был экстрагирован дихлорметаном и
растворитель упарен, оставив титульный продукт.

Или же вместо гидролиза брома можно непосредственно обменять его на метокси (или этокси-) группу - для этого необходим метилат (этилат) натрия или калия, об ОТСшном получении которых смотрите здесь. Полученный таким образом сиреневый (или гомосиреневый) альдегид можно затем алкилировать (в 4-гидроксил) не только метилгруппой, но также этил-, пропил- и изопропил-, что даст вам аналоги мескалина, значительно более потентные, хотя и отличающиеся по св-вам (см. ПиХКАЛ)

Сиреневый альдегид.

В двухгорлой круглодонной колбе, оборудованной насадкой Кляйзена, и термометром, растворено 4. 9g Na в 100mL сухого метанола. После отгонки 30ml метанола (эквивалент всех предыдущих действий - р-рите 11,5 гр метилата натрия в 61,5 мл метанола), раствор 17,9g бромованиллина и 3g CuBr в 50mL ДМФ добавлен одной порцией (внимание! при раздельном добавлении реагентов, всегда добавляйте ). Отгонка продолжена, пока реакционная смесь не достигает 100 C (занимает около 1-1.5 ч., отогнанный метанол - 80mL). Реакционную смесь льют в 200mL 3M HCL/лед, экстрагируют 2*75mL EtOAc, EtOAc - промывают 2*50mL водрй, сушат MgSO4 и выпаривают. Т. пл. 108 C (перекрист. из этанола) TLC Rf 0,35 EtOAc:P 1:1

И сиреневый альдегид, и гидроксиваниллин могут быть алкилированы любым (примечание: неясно, будут ли метил нитрат и метилсульфат натрия работать на гидроксиваниллине, в силу чувствительности последнего к окислению и, возможно, склонностью к полимеризации) алкилирующим агентом в 3,4,5-триМеО-БА или его аналоги, см. раздел Метилирование

2. Способ усовершенствованный (одностадийный через йодирование).

Предоставлено МунЛайтом.

Находкой этой процедуры мы обязаны двум пчёлам: Foxy2 и ZyGoat. Слава им!

Ваниллин (г. 2.84, 20 ммоля) был растворен в 1N NaOH (20 мл) в 80 C, затем смесь 2N (NaI3*NaI)/H2O (10.1 мл = 20.2 ммоль = 5,13 г I2 + 6,06 г NaI) и 20% водной H2SO4 (0.5 мл = 8 % моля) была добавлена по каплям за 30 минут. Формируется бежевый осадок . Реакционная смесь размешивалась дополнительные 3.5 часа. Раствор 10 % Na2S2O3 (1.5 мл) был добавлен, чтобы восстановить избыточный иод, затем были добавлены водный 50% NaOH (7.6 мл) и медная пыль (64-128 мг, 1-2 ммоль, 5-10 молярных %). Смесь кипятится на ночь (12-18 ч), охлаждается к комнатной температуре, фильтруется, чтобы удалить катализатор, pH был отрегулирован до 2 добавлением 20 % водной H2SO4, и раствор был экстрагирован 5 раз смесью метанол 20 % / хлороформ 80 %. Выход 3.1 г. (99) % продукта был получен, который по данным ЯМР состоял из приблизительно 75-85 % 5-гидроксиваниллина и 15-25 % ваниллина .

Примечание: вам не кажется странным, что нигде нет ни слова про инертную атмосферу? Не пренебрегайте инертной атмосферой в этой реакции!!

Теперь, дальнейшей инфы нет не только в патенте, но и вообще в природе, однако же я уверен, что это должно сработать. Эта уверенность базируется на способе разделения п-гидроксиБА и ваниллина авторства проф. Тарабанько et al. - чем гидрофильней альдегид, тем легче он р-ряется в конц. р-ре К2СО3. Гидроксиваниллин гораздо гидрофильней ваниллина и по св-вам должен в этом отношении напоминать п-гидроксиБА.

Короче, при комн. темп. на 10 г продукта - 65 мл 50% р-ра поташа, что не р-рится - взвесить, если слишком много осталось, промыть ещё поташом, потом высаживаем бисульфитом и - вуаля!

Но это ещё не всё. Вот как получить обратно свой йод :

Водный слой от экстракции 5-гидроксиваниллина (теоретически содержащий 80.8 ммоля NaI) был сконцентрирован в вакууме (явно вакуум не обяз.), чтобы удалить растворенную летучую органику, затем хлорная вода [42 ммоль Cl2 = 500 мл 0. 086M (0.61) р-ра хлора %] была медленно добавлена . Осадок иода был отфильтрован и промыт водой. Выход 87% (Примечание: держу пари, что перекись водорода сделает то же самое)

Ребятки! Чтобы придать этой методе законченную ОТСшность, необходимо задаться вопросом о получении реагентов из, тк скть огня, воды, ветра и земли.

С медью всё понятно - её мы без проблем получим кипячением серебрянки с медным купоросом (и, думаю, немного поваренной соли - флюс для р-рения оксидной плёнки).

Кристаллический йод легко получается действием смеси солянки с Н2О2 на иодид калия.