***Юный Химик - Синтезы***

Формилирование по Рихе.

#1. Перевод

Предоставлено azole'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=461871

Синтезы ароматических альдегидов с использованием алкилдихлорметиловых эфиров.
Известны многочисленные методы получения ароматических альдегидов из производных муравьиной кислоты. Реакция Гаттермана-Коха (Ber. dtsch. chem. Ges., 30 (1897), 1622; Liebigs Ann. Chem., 347 (1906), 347; Org. React, V (1949), 290; Methoden der org. Chem. (Houben-Weyl), 7/1, 16), например, идет через комплексные соединения формилхлорида, а в реакции Гаттермана (Ber. dtsch. chem. Ges., 31 (1898), 1149; Liebigs Ann. Chem., 357 (1907), 313; Org. React, IX (1957), 37) для получения альдегидов из фенолов или эфиров фенолов применяют циановодород. А. Вильсмайер (Ber. dtsch. chem. Ges., 60 (1927), 119; Chemiker-Ztg., 75 (1951), 133) применил для формилирования ароматики и гетероциклов алкил- и арилпроизводные формамида, а К. Раймер и Ф. Тиман (Ber. dtsch. chem. Ges., 9 (1876), 824, 1268; 10 (1877), 1562) переводили фенолы в альдегиды при помощи хлороформа.
Производными муравьиной кислоты с повышенной реакционной способностью являются и алкилдихлорметиловые эфиры (дихлорэфиры ортомуравьиной кислоты, Chem. Ber., 92 (1959), 83; Angew. Chem., 69 (1957), 726), которые особенно хорошо пригодны для введения альдегидной группы в ароматический углеводород.

R-O-CHCl₂   I: R = CH₃   II: R = n-C₄H₉   III: R = CH₂Cl
   При смешении алкилдихлорметилового эфира с охлажденным раствором или суспензией ароматического углеводорода и катализатора Фриделя-Крафтса (TiCl₄, SnCl₄, AlCl₃) в дихлорметане или сероуглероде начинается интенсивное выделение хлороводорода, и при этом отделяется маслообразный или твердый темноокрашенный продукт. Реакция завершается примерно за 10 минут. При обработке реакционной смеси ледяной водой можно выделить соответствующий альдегид. Промежуточным продуктом является алкоксибензилхлорид (ArCH(OR)Cl). Соединения такой структуры весьма нестабильны (Liebigs Ann. Chem, 498 (1932), 101) и при нагревании более или менее легко отщепляют алкилхлорид, переходя в альдегид. Водой они быстро гидролизуются до альдегида, спирта и соляной кислоты.
   Применимость этой реакции была исследована на большом числе ароматических углеводородов. Помимо алкил- и арилбензолов и высших аннелированных углеводородов могут быть проформилированы алкилариловые эфиры и тиофен, причем в основном достигаются весьма хорошие выходы (см. Таблицу).
   Реакция с алкилдихлорметиловыми эфирами родственна реакции Гаттермана-Коха, но имеет существенные преимущества. В реакции Гаттермана-Коха требуется постоянное генерирование формилхлорида из газообразных компонентов: оксида углерода и сухого хлороводорода. Алкилдихлорметиловый эфир, напротив, является, по меньшей мере, столь же реакционноспособным производным ортомуравьиной кислоты, но в удобной, готовой к применению форме. По этой причине реакция протекает за короткое время без применения давления и хлорида меди (I). Дополнительное преимущество состоит в том, что агрессивный хлорид алюминия можно заменить более мягко действующим тетрахлоридом титана или олова, что делает доступными чувствительные альдегиды.
Метод с использованием алкилдихлорметиловых эфиров превосходит реакцию Гаттермана-Коха и по широте применения: целый ряд весьма реакционноспособных ароматических соединений, таких как нафталин (J. Chem. Soc., 1904, 216; согласно US Patent 2485237 (1946), C. A., 44 (1950), 2027^c 1-нафтальдегид получается по Гаттерману-Коху с 73% выходом в б/в HF – BF₃ под давлением), тиофен и эфиры фенолов, неожиданным образом не реагируют по Гаттерману-Коху, тогда как в рассматриваемой реакции достигаются хорошие выходы. Нитроанизол также можно проформилировать дихлорэфирами.
   В случае реакции с толуолом или анизолом может быть доказано образование, наряду с п-, также и о-альдегида. В полученном с выходом 80% толуальдегиде посредством окисления перманганатом и разделения фталевых кислот было найдено, что смесь изомеров содержит по меньшей мере 60% п-соединения. В остальных реакциях цель разделения изомеров не преследовалась, так как из перечисленных в таблице альдегидов всегда получались с хорошим выходом производные высокой чистоты. Положение альдегидной группы в фенантрен- и пиренальдегиде пока не установлено.
   Выходы альдегидов зависят от природы введенного в реакцию хлорэфира. Из числа исследованных хлорэфиров, дихлорметилметиловый (I, R = CH₃) и дихлорметилбутиловый (II, R = n-Bu) оказались одинаково хорошо пригодными. Напротив, дихлорметилхлорметиловый эфир (III, R = CH₂Cl) в меньшей степени годится для этих синтезов, поскольку реагирует медленнее и имеет склонность к смолообразованию. В принципе, для этой реакции могут применяться алкилдихлорметиловые эфиры и с другими алкильными остатками. Однако, от исследования дихлорметилэтилового и пропилового эфиров мы отказались, так как их получение в чистом виде по описанному методу было затруднительным. Образующийся в качестве побочного продукта оксихлорид фосфора лишь с большим трудом отделяется перегонкой.
   Примеры реакций сведены в Таблицу (см.).

   О реакциях формилирования алкилдихлорметиловыми эфирами в литературе до сих пор сообщалось только Г. Фишером и сотр. (Liebigs Ann. Chem., 512 (1934), 239; Hoppe-Seyler’s Z. physiol. Chem., 244 (1936), 31; там же, 272 (1942), 14). Они использовали полученную из этилформиата и пентахлорида фосфора смесь оксихлорида фосфора и дихлорметилэтилового эфира в 100-кратном избытке в присутствии тетрабромида олова для формилирования производных порфирина.

   Не описанный ранее дихлорметилбутиловый эфир (II, R = n-Bu) был получен в чистом виде по аналогии с методом Фишера (см. пред. ссылку):

HCO₂R + PCl₅ --> Cl₂CH-O-R + POCl₃
   Он представляет собой бесцветную, чувствительную к воде жидкость, которую можно хранить при защите от влаги в течение продолжительного времени. Тем же способом в лабораторных масштабах можно получать и дихлорметилметиловый эфир. Для получения малых количеств альдегида алкилдихлорметиловый эфир несложно получить из эфира муравьиной кислоты. Новый метод получения альдегидов также применим и в промышленности, когда в реакцию вводится дихлорметилметиловый эфир, полученный хлорированием монохлордиметилового эфира в описанном (Chem. Techn., 10 (1958), 515, 659) циклическом процессе.

Таблица.

Продукт	Выход, %	ROCHCl₂	MCl_n	eq. ArH:Cl-эф.:кат.	М-д обраб.	Свойства
Бензальдегид	37	Me	Al	1.2:1:1	A	т.кип. 178-180°
о- и п-Толуальдегид	80	Me	Ti	1.2:1:2	A	т.кип. 82-84°/12 мм Hg
	73	Bu	Ti	1:1.2:2	A

#2. Практическое применение

Предоставлено azole'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=461884

В статье Рихе и сотр. (предыдущий пост) упоминается, что смесью EtOCHCl₂ и POCl₃, полученной растворением PCl₅ в этилформиате, можно формилировать, не выделяя хлорэфир. Оба реагента обычно есть в лабораториях; этилформиат легко получить из спирта и муравьиной кислоты в присутствии безводного CaCl₂. Хотелось довести это до практичной методики.

   Сразу скажу: получилось. Выход 2,5-DMBA 94%, а смеси толуальдегидов – 82%.

   Продажный, либо долго хранившийся этилформиат обычно содержит примеси спирта, муравьиной кислоты и равновесное с ними количество воды. Они реагируют с PCl₅ с разогревом и выделением газов (HCl, CO и, возможно, EtCl), поэтому при смешении реагентов желательно охлаждение. Муравьиную кислоту из EtOCHO удаляют, встряхивая его с холодным р-ром бикарбоната. Раствора надо брать немного (контроль pH), т.к. этилформиат заметно растворяется в воде, и встряхивать недолго, допустим, минуту, т.к. он легко гидролизуется. После этого удаляют воду и остатки спирта безводным CaCl₂. Пара процентов примесей, однако, не мешает. В описанных синтезах использовался этилформиат марки “ч” без какой-либо очистки. Непрореагировавший PCl₅, в принципе, способен превратить получающийся альдегид в арилдихлорметан, поэтому для приготовления реагента брался небольшой избыток этилформиата. Реагент хранился при rt и использовался на следующие сутки после получения. Вероятно, он пригоден для формилирования сразу после растворения PCl₅, но это не проверялось. Реагент летучий, токсичный и едкий, а в реакции выделяется газообразный HCl: необходима хорошая вентиляция. Безводный SnCl₄ и PCl₅ также опасны в обращении.
   Формилирование 1,4-DMB по Рихе в присутствии TiCl₄ описано: foxy2: "Synthesis of 2,5-dimethoxybenzaldehyde" (Chemistry Discourse). Авторы зачем-то кипятили смесь двое суток, работали с граммом вещества и поэтому вообще удивительно, как они сумели получить 46%-ный выход 2,5-DMBA.
   Формилирование толуола по этому методу дает смесь изомеров, из которой можно попробовать выделить п-толуальдегид (т.пл. -6°C) низкотемпературной кристаллизацией, как в патенте, найденном Антончо (Antoncho: "Не совсем..." (Russian HyperLab)). Но целевой продукт все равно планировалось превратить в 3-метил-4-нитробензальдегид, а он плавится при 47 °C, что вполне удобно. Поэтому разделение изомеров было отложено до стадии нитрования. Что из этого вышло – будет сообщено особо. Примененные условия, возможно, слишком жесткие (скорее всего, можно обойтись без нагревания), а продукт окисляется на воздухе даже легче, чем бензальдегид (в раствор карбоната при промывке можно было бы добавить сульфит). Возможно, это и стало причиной некоторого снижения выхода по сравнению с 2,5-DMBA. С другой стороны, Рихе получил смесь толуальдегидов с таким же выходом (80%), как и здесь (82%).

Экспериментальная часть.
PCl₅: FW 208.24
HCO₂Et: FW 74.08, d 0.921, V_m 80.43, bp 52-54 °C
1,4-DMB: FW 138.17, mp 56-58 °C
SnCl₄ FW 260.52, d 2.217, V_m 117.51
PhMe: FW 92.14, d 0.867, V_m 106.27, bp 110-111 °C
2,5-DMBA: FW 166.18, mp 52 °C

Получение формилирующего реагента.
   К PCl₅ (51.2 г, 0.246 моль, в виде крупных кусков) при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавили этилформиат (21 мл, 1.06 eq., марки “ч”) в несколько порций. Происходило кратковременное разогревание и выделение газа. Смесь перемешивали при rt в течение нескольких часов, предохраняя от влаги воздуха, до полного растворения PCl₅. При проведении реакции с бОльшими количествами реагентов или порошкообразным PCl₅ необходимо постоянное охлаждение холодной водой. Получили 49.5 мл бесцветной жидкости, устойчивой при хранении, если исключить контакт с влагой.

2,5-Диметоксибензальдегид.
   К раствору 1,4-диметоксибензола (22.53 г, 0.163 моль) в сухом DCM (90 мл) при охлаждении льдом и перемешивании прибавили SnCl₄ (22 мл, 1.1 eq.) (температура повышалась незначительно) и затем по каплям в течение 15 мин прибавляли формилирующий реагент (49.5 мл, 1.5 eq.). Смесь темнела и интенсивно выделялся HCl. По окончании прибавления ледяную баню убрали и смесь перемешивали 1 ч (слабое выделение газов все еще наблюдалось), после чего при перемешивании вылили в ледяную воду (300 мл). Температура выросла почти до 40 °C, и DCM слегка кипел. Смесь быстро приобрела светло-желтую окраску. Перемешивали еще 15 мин, затем органический слой отделили. Водный слой, окрашенный в желтый цвет и содержащий заметное количество продукта, экстрагировали 4x30 мл DCM и объединенную органическую фазу интенсивно перемешивали с 0.5 л 10%-ного водного раствора Na₂CO₃ (большой избыток) в течение ночи до удаления остатков POCl₃ и EtOCHCl₂ (по запаху, осторожно). Органический слой отделили, сушили фильтрованием через 3 см слой смеси силикагеля с Na₂SO₄ (1:1 по объему) на воронке с фильтрующим дном (большая часть окрашенных примесей сорбируется силикагелем), элюировали остатки продукта с фильтра DCM (сорбированный продукт имеет светло-желтый цвет) и упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали: растворяли в DCM (20 мл) при нагревании, прибавляли петролейный эфир (160 мл), охлаждали до rt и после кристаллизации основной массы вещества выдерживали смесь в морозильной камере (-18 °C). Кристаллы отфильтровывали с отсасыванием, промывали холодным (-18 °C) петролейным эфиром и высушивали на фильтре током воздуха. Маточный раствор после нагревания до rt фильтровали через силикагель (2 см), элюировали остатки продукта смесью DCM – петролейный эфир 2:1, упаривали в вакууме и повторяли кристаллизацию, беря на 1 г вещества 1 мл DCM и 8 мл петролейного эфира. После 3-ей кристаллизации в маточном растворе остаются в основном примеси (1.5 г). Всего получено 25.42 г хроматографически чистого бесцветного кристаллического 2,5-диметоксибензальдегида (94%).

Толуальдегид (смесь о- и п-изомера).
   К раствору SnCl₄ (25 мл, 0.213 моль) в PhMe (100 мл, 0.941 моль) при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавили 10 мл формилирующего реагента. После небольшого индукционного периода начинается реакция (выделение газа, потемнение и отделение 2-й жидкой фазы). Далее по каплям прибавляли еще 40 мл реагента (всего 50 мл, около 1.5 eq. по отношению к SnCl₄), поддерживая температуру ниже 30 °C. После прибавления реагента, которое заняло около 10 мин, охлаждающую баню убрали (выделения газа почти нет) и постепенно нагрели смесь на водяной бане до 60 °C (за 15 мин). При ~35 °C выделение газа возобновляется, и смесь темнеет сильнее, затем выделение газа ослабевает. Далее смесь охладили, вылили при перемешивании в холодную воду (0.5 л) и перемешивали 10 мин; окраска постепенно становится светло-зеленой. Органический слой отделили, промыли водой (200 мл) и перемешивали с раствором Na₂CO₃ (66 г) в воде (200 мл) в течение ночи до полного гидролиза хлорпроизводных. Светло-желтый органический слой отделили; водный слой экстрагировали CHCl₃ (3x20 мл) и объединенные органические фазы фильтровали через слой смеси силикагеля с Na₂SO₄ (~1:1 по объему); остатки альдегида элюировали хлороформом. Полученный раствор упарили на роторном испарителе и остаток перегнали в вакууме масляного насоса. Получили бесцветную жидкость с запахом бензальдегида (20.88 г, 82%, считая на SnCl₄), т.кип. 38 °C (давление неизвестно, но меньше 1 мм Hg). Продукт чрезвычайно легко окисляется на воздухе: через ~2 ч после перегонки в капельках на стенках колбы-приемника выросли кристаллы кислоты. В перегонной колбе остается около 1 г вязкой желтой жидкости; после отгонки летучих веществ из конденсата, накопившегося в охлаждаемой ловушке, остается около 0.5 г продукта.

#3.

Предоставлено fallen_Angel'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=477137

А с диметоксибензолом воспроизводится? Очень интересно узнать, как методика работает у других химиков.

Воспроизводится, только выход меньше.

Реакция ставилась параллельно на 2,5 ДМБ и бензодиоксоле.

2,5 диметоксибензальдегид

Было взято 27,6г (0,2М) ДМБ, синтез вёлся по описанию Азола. Однако, всвязи с моей ленью, сделал несколько отступлений:
1.Не извлекал альдегид из водного слоя.
2.Не проводил сушку и фильтрацию через Na2SO4 с силикагелем, понадеясь на перекристаллизацию.

После первой кристаллизации получено 21г продукта в виде бесцветных игл, вторая кристаллизация даёт ещё около 2-2,5г кристаллов в смеси с липким жёлтым продуктом, остаток - совсем чуть чуть.

Итого 23г, ~ 70%

Второй синтез - взято 68г ДМБ (0,49М)(обсчитался малость, но вроде всё сработало)
120мл формилирующего агента (0,6М)
60 мл SnCl4 (0,5М)
200мл дихлорметана

Здесь тщательная 5-кратная экстракция водных фаз.
По техническим причинам перемешивание с содой не проводилось. Прекристаллизация тоже не проводилась.

В результате имеем продукт со значительной примесью дихлорметилэтилового эфира. После сушки в течении нескольких дней для удаления оного, имеем ~70г (86%)

Таким образом, несколько допролнений:
1.Обязательная экстракция всех водных фаз
2.Обязательно длительное перемешивание с раствором соды
3.Можно обойтись без перекристаллизации и фильтрации, чистота продукта снижается незначительно.

Пиперональ

Аналогично первому синтезу, взято 20мл (0,2М) бензодиоксола.

Реакция в начальный момент более бурная, чем с ДМБ. Выдержка 1 час. После смешивания с водой,имеем абсолютно чёрнй раствор, слои воды и растворителя неразличимы, приходится работать наугад. После нескольких промывок слои начинают различаться. Все попытки профильтровать это безобразие безрезультатны, в ваккуме или без, - после прохождения 10 мл фильтр напрочь забивается. Бросил я эту затею.

При следующей попытке, к выделению пипероналя следует приступать сразу после окончания прибавления формилирующего агента.

Энджи

Назад к Оглавлению