Метилирование диметилсульфатом в MeCN.

Предоставлено azole'ом

См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=450165

Разрекламировал тут ацетонитрил, а самому интересно стало: как в любимом растворителе будет работать диметилсульфат? И неужели салициловая кислота такая особенная, что фиг ее прометилируешь по фенольной группе? Вот что удалось выяснить за выходные. Текст получился объемный, но это действительно прозрачное описание процесса разработки методики.


Резюме: проведено исчерпывающее метилирование салициловой и галловой кислот Me2SO4/K2CO3 при кипячении в MeCN с хорошим выходом.

   Реагенты и методы:
Диметилсульфат (производства ГДР) был слегка окрашенный, но использовался без предварительной перегонки. ТСХ проводили на пластинках Merck Silica gel 60 F254 на Al фольге, пятна обнаруживали в УФ свете. Ацетонитрил перегоняли над P2O5 (сушить излишне, поскольку в ходе р-ии все равно выделяется вода, но иногда в продажном MeCN есть примесь акрилонитрила, P2O5 ее убирает).

Метилирование салициловой кислоты

Опыт №1

   В круглодонную колбу емкостью 20 мл, снабженную магнитной мешалкой и обратным холодильником, выходное отверстие которого присоединено к счетчику пузырьков, поместили салициловую к-ту (0.69 г, 5.0 ммоль), измельченный K2CO3 (1.38 г, 10 ммоль) и сухой MeCN (5 мл). Наблюдается слабое выделение CO2. При нагревании до кипения (глицериновая баня)  CO2 выделяется интенсивно и в какой-то момент из р-ра выпадает салицилат калия, делая перемешивание невозможным. Через несколько минут кипячения смесь слегка разжижается из-за собирательной рекристаллизации выпавшей соли, и к ней прибавляют Me2SO4 (1.0  мл, 10.6 ммоль). Через 5 минут кипячения смесь пахнет метилсалицилатом. Через 0.5 ч в смеси, по ТСХ ( элюент петр. эфир (70-100°) - EtOAc 3:1 v/v), присутствуют 2 вещества: основное с Rf 0.38 и примесь с Rf 0.50 . После кипячения в течение ночи изменений, по ТСХ, не происходит, однако смесь пожелтела. Метилсалицилатом не пахнет. Продукт не выделяли.

   Выводы:
1)  чтобы не выпадал салицилат калия, диметилсульфат нужно попробовать добавить до начала нагревания;
2) так и не выяснено, где на ТСХ пятно метилсалицилата.

Опыт №2

   В круглодонную колбу на 20 мл, с магнитной мешалкой и обратным холодильником,  соединенным со счетчиком пузырьков, поместили салициловую к-ту (0.69 г, 5.0 ммоль), измельченный K2CO3 (1.38 г, 10 ммоль), Me2SO4 (0.50  мл, 5.3 ммоль) и сухой MeCN (5 мл). Нагрели до кипения при перемешивании. Затвердевания смеси не наблюдалось. Через 0.5 ч кипячения на ТСХ наблюдается пятно с Rf 0.67 (основной продукт, с запахом метилсалицилата), пятно на старте (салицилат калия)  и едва различимые пятна с Rf 0.50 и 0.38 . Прибавили еще 0.50 мл диметилсульфата и кипятили 0.5 ч. По ТСХ - основной продукт с Rf 0.38,  следы метилсалицилата и побочного продукта с Rf 0.50 . Прибавили 0.25 мл диметилсульфата и кипятили 1 час. Метилсалицилат исчез, наблюдается основной продукт, примесь и следовые количества в-ва с   Rf 0.18 . Парами иода проявляется только основной продукт. Реакционную смесь упарили досуха на роторном испарителе, распределили между 10 мл воды и 10 мл PhH, промыли бензольный слой 2x5 мл 10%-ного NaOH, фильтровали через 1 см слой SiO2 - Na2SO4 ~1:1 на воронке с фильтрующим дном, смывали остатки в-ва с воронки 3x2 мл PhH и упаривали на роторном испарителе. Получили 0.940 г продукта (теор. 0.83 г). Для отделения непрореагировавшего диметилсульфата к продукту прибавили тиомочевину (~300 мг), 3 мл MeOH, нагревали 0.5 ч при 50°, упаривали в вакууме и повторяли выделение продукта, как описано выше, но без промывки щелочью. Получили 0.760 г (91%). Если судить по ТСХ, продукт 90+% чистоты.

   Выводы:
1) Если диметилсульфат брать в избытке, то он в данных условиях практически не разлагается и возникает проблема его удаления. При метилировании простых фенолов это легче всего сделать добавлением раствора аммиака. Если в соединении есть сложноэфирная или альдегидная группа, и оно не кристаллизуется, лучше просто не допускать избытка диметилсульфата.
2) Метил-о-метоксибензоат имеет Rf ниже, чем соединение со свободным гидроксилом - метилсалицилат. Удивительно, но факт.
3) Нужен ли двойной избыток поташа - неясно.

Опыт №3

   В круглодонную колбу на 50 мл, с магнитной мешалкой и обратным холодильником,  соединенным со счетчиком пузырьков, поместили салициловую к-ту (1.38 г, 10.0 ммоль), измельченный K2CO3 (2.76 г, 20 ммоль), Me2SO4 (2.0  мл, 21.1 ммоль) и сухой MeCN (8 мл). Осторожно нагрели до кипения при перемешивании. Вначале смесь сильно вспенивается от выделяющегося CO2 и колбу приходится вынимать из бани. Кипятили 45 мин. По ТСХ в смеси присутствуют следы метилсалицилата. Еще через 45 мин хроматограмма не изменяется. Прибавили 0.1 мл Me2SO4 (1.06 ммоль)  и кипятили еще 0.5 ч. Метилсалицилат еще остается. Перемешивали в течение ночи без нагревания. Метилсалицилат исчез. Упарили в вакууме досуха, распределили между 12 мл воды и 12 мл PhH, промывали бензольный слой 2x5 мл 10%-ного NaOH, фильтровали через слой смеси Na2SO4 - SiO2, смывали с фильтра 3x2 мл PhH и упаривали в вакууме. Получили 1.61 г (97%) продукта в виде бесцветной жидкости.

   Выводы / комментарии:
По поводу основной примеси: ТСХ говорит, что это не анизол (который мог образоваться если к-та частично декарбоксилировалась при нагревании). Возникло предположение, что это метил-п-метоксибензоат. Он мог получиться, если исходная салициловая к-та содержала примесь пара-изомера, что вполне вероятно, т.к.  при карбоксилировании фенола получаются обе к-ты, а п-гидроксибензойная к-та хуже растворима. Действительно, на хроматограмме исходной к-ты (CCl4-EtOAc-AcOH 15:5:3 v/v/v) были 2 пятна в таком же соотношении, как основной продукт и примесь в полученном эфире. Примесь по подвижности совпала с заведомой п-гидроксибензойной кислотой, Rf 0.62; у салициловой к-ты Rf 0.70.
   Какова чистота продукта, и остался ли диметилсульфат - не выяснено. Если бы вещества было побольше, можно было бы перегнать. Если бы оно представляло какую-нибудь ценность, можно было бы очистить его хроматографией. Если бы кристаллизовалось - не было бы всех этих проблем.

Метилирование галловой кислоты

   В круглодонную колбу на 100 мл, с магнитной мешалкой и обратным холодильником,  соединенным со счетчиком пузырьков, поместили галлловую к-ту (3.40 г, 18.1 ммоль), измельченный K2CO3 (8.28 г, 60 ммоль, 1.66 eq.), Me2SO4 (10.0  мл, 105.6 ммоль, 1.46 eq.) и сухой MeCN (30 мл). Нагрели до кипения при перемешивании. Выделение CO2 медленное. Через 3 ч кипячения  на ТСХ наблюдается  пятно метилового эфира 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (Rf 0.50, PhH-EtOAc 9:1 v/v) и пятно на старте. Продолжается слабое выделение  CO2. После 6 часов кипячения растворитель упарили в вакууме досуха, к остатку прибавили воду (20 мл), растерли комки продукта и перенесли на воронку с фильтрующим дном, используя небольшое количество воды. Водный раствор, вначале почти бесцветный, при соприкосновении с воздухом быстро окрашивается в темно-зеленый цвет. Осадок тщательно промыли на фильтре водой (3x20 мл) и высушили током воздуха. Получили белый порошок, 3.35 г (82%), т. пл. 84-85° (лит.: т.пл. 83-84°) по ТСХ - небольшая примесь на старте; в CHCl3 растворяется полностью.

Выводы / комментарии:
1) Галловая к-та бывает безводная и моногидрат. Кислота советского производства, взятая в реакцию, была гидратом. Это было специально выяснено уже после проведения синтеза. Расчет изначально проводился на 20 ммоль безводной кислоты .
2) Галловая кислота почти не растворяется в MeCN даже при темпе атуре кипения, как, вероятно, и ее калиевая соль, поэтому реакция медленная. Кипячение в течение ночи не помешало бы. На странице Rhodium'а https://www.rhodium.ws/chemistry/mescaline.html есть пример  метилирования галловой к-ты (гидрата) диметилсульфатом (1.6-кратный избыток) в DMF до метил-3,4,5-триметоксибензоата. Выход там высокий (91%), и не требуется нагревание. Три-O-метилгалловую кислоту получали также метилированием галловой кислоты Me2SO4 (1.8-кратный избыток) в водной щелочи при 30-45°  с выходом ~90%.
3) Для идеальной чистоты продукт можно перекристаллизовать. По опыту SWIM'а для этого идеально подходит водный метанол (по 5 мл MeOH и H2O / г вещества; если растворителя меньше или больше процент воды, повышается вероятность того, что продукт начнет выпадать в виде масла). Активированный уголь (0.1-0.2 г / г в-ва) уберет окрашенные примеси. Этанол, скорее всего, тоже годится. Просто хотелось исключить даже гипотетическую возможность переэтерификации - чистое эстетство.
4) Велики ли потери при промывке водой? Нет. Водные смывы были подкислены разб. HCl (ничего не выпадало) и проэкстрагированы CHCl3. Упаривание экстракта дало 114 мг желтого масла с содержанием продукта ~50% (по ТСХ); присутствующее в меньшем количестве в-во, вероятно, является эфиром сиреневой кислоты, остальное - неидентифицируемые примеси.




Назад к Оглавлению