Метиленирование дигидроксибензолов.

1) Дихлорметаном.

а) Метиленирование 3,4-дигидроксибензола.

Предоставлено Моллом.

Bonthrone и Cornforth строго исключают присутствие влажности и воздуха (что-бы не окислилось) в их процедуре метиленирования, также как и использование полярного апротонного растворителя. Они делают это в инертной атмосфере азота и вводят реагенты в реакцию через специальный прибор их собственной разработки. Подобные %-ные выходы должны быть получены и без их специального введения реагентов (т.е если чуть хапнул воздуха, то это не смертельно, просто % выход снизится; хотя смотря как хапнул...).(примечание - в двух приведённых ниже примерах вода даже иногда специально добавляется в смесь)

Смесь 100ml двухлористого метилена и 500ml dimethylsulphoxide (это ДМСО, ДиМетилСульфОксид CH3-S(CH3)=O - продается в аптеке и при реакции воняет какой -то тухлятиной, так что - лучше в вытяжном шкафу) размешали и нагрели до 125-130грC в установке c обратным холодильником на масляной бане. Верх обратного холодильника оснащен одной пробкой с дыркой, в которую вставлена короткая стеклянная трубка. К стеклянной трубке подсоединен каучуковый или виниловый шланг, который подсоединен к T(тройнику). Один конец T присоединен к баллону с азотом при помощи гибкой трубки, а другой конец - к стеклянной трубке, вставленной в двух-дырочную пробку. Пробка вставлена в пробирку, содержащую масло (от 1/4 до 1/3 полного объема пробирки). (((Я что-то не понял насчет масла? зачем оно? или пробирка должна быть вверх ногами тоже в масле? типа прибора для собирания газов. Короче, главное, чтобы воздуха в аппарате не было, а дальше - кто на что горазд))) Другая дырка в пробке оставлена открытой. Эта установка подводит поток азота в прибор, и в то же время позволяет сбрасывать давление через эту пробирку. Если купленный азот не совсем сухой, потребуется пропускать его через колбу, содержащую хлористый кальций. Вытащите обратный холодильник из колбы, чтобы позволить азоту протечь через сам холодильник. Позволите азоту дуть в колбу так, чтобы одновременно и поток азота выходил наружу.
Любая утечка в приборе только позволит азоту улетучиваться (из прибора), в противоположность входу (в прибор) влажности и воздуха. Одновременно через верх холодильника (или просто двугорлой колбы) с вставленной насыпной воронкой добавьте 7.55g 4-аллил-пирокатехина и 4.15g гидроокиси натрия. Повторяйте эту процедуру добавления каждые 5 мин. Итого, всё вместе - (20 раз) до достижения общего количества: 151g (1 моль) 4-аллил-пирокатехина и 83g гидроокиси натрия. После всех этих добавлений, через 20 минут Вы опять должны добавить: 20ml двухлористого метилена и 3g гидроокиси натрия. Продолжайте перемешивать в течении ещё 70 минут.
Альтернативно добавлению реактивов по частям, Вы можете сразу добавить их полное количество, но тогда % выход уменьшится примерно на 10-15 %. 4-аллил-пирокатехин добавляется в малых количествах (как описано выше), для того, чтобы поддерживать низкую концентрацию дианионов (dianion), и чтобы соответственно минимизировать побочные реакции. После всего этого, добавьте ещё дополнительно двухлористого метилена и гидроокиси натрия в течении 1.5 часовой отметки.
Полученный в итоге раствор перегоняют с паром (перегонка с паром описана почти в каждом практикуме). Прим. - использовать только стеклянную посуду. Отделите масло от воды, (которая образовалась при паровой перегонке), просушите хлористым кальцием или сульфатом натрия, и повторно перегоните при пониженном давлении.

б) Метиленирование пирокатехина и протокатехового альдегида.

Раствор 110 г. пирокатехина, 120 мл. 50 процентов водного гидроксида натрия и 200 мл. DMSO был нагрет к 98 C и перемешан в этой температуре для 30 мин.. Этот раствор при 98 C был добавлен в течение периода 30 минут в кипящий раствор 120 мл. дихлорметана в 300 мл. DMSO. После этого, реакционная смесь была перемешана и кипячена в течение 1.5 часов. Пар тогда пропускали в смесь, чтобы достигнуть паровой перегонки продукта. Дистиллят (600 мл.) был экстрагирован с 100 мл. дихлорметана, которые были промыт однажды 50 мл. воды. Раствор дихлорметана был тогда сконцентрирован в vacuo при 40. градусе. C. , выдав 119.4 г. бесцветного масла. Газовый хроматографический анализ показал, что это масло - на 97.5 процентов бензодиоксол. Исправленный выход - 116.4 г. (95.4 процентов).

Метиленирование протокатехальдегида осуществляется аналогично, выход ~70%.

Альтернативная процедура (нужен перевод!):

 

в) Метиленирование с фторидом калия в ДМФ.

Предоставлено Шпоном.

ПОЛУЧЕНИЕ МИРИСТИЦИНАЛЬДЕГИДА ИЗ 5-ГИДРОКСИВАНИЛИНА

58 г (0.5 моль) KF прибавили к раствору 16.8 г (0.1 моль) 5-гидроксиваниллина в 300 мл ДМФ и смесь немного подогрели. Смесь охоадили, затем прибавили 19.1 г (0.11 моль) бромистого метилена (или 9.35 г хлористого метилена) и смесь кипятили с ОХ в течении 1.5 часов при температуре 110-120 °С. Смесь охладили, экстрагировали эфиром, эфир промыли водой, затем холодным 10% Na2CO3. Затем экстракт высушили и отогнали эфир. Перекристаллизация остатка из гексана дает миристициновый альдегид с хорошим выходом (т.пл. 133-134 °С)

Ссылки:

Tet Lett 38, 3361-3364 (1976)
JACS 99(2), 498-504 (1977)

Примечание: По сообщениям с Hive этот метод применим к протокатеховому альдегиду, условия те же, выход пипероналя - 90%!

г) Метиленирование с поташом в ДМФ.

Синтез 5-пропил-бензодиоксола.

4- Пропилпирокатехин (10.7 г; 70 mmols) был растворен в 90:10 (по объёму) смеси ДМФ/дихлорметана (17 мл). Получившийся раствор был добавлен очень медленно к суспензии безводного K2CO3 (14.1 г; 87 mmols) в 90:10 (по объёму) смесь ДМФ/дихлорметана (85 мл), поддерживаемую при 115-120 C.

Когда добавление было закончено, раствор оставлен при 120-125 C ещё 3 часа, охлажден и фильтрован.

Смесь была фильтрована в 60 C , и остаток был взвешен в воде (30 мл) и экстрагирован n-гексаном (50 мл).

Органическая фаза была высушена безводным сульфатом натрия, фильтрована и высушена в вакууме (30 C C. /24 mbar).

11.2 г (78%) 5-пропилбензодиоксола было получено.

 

1а. Метиленирование ДХМом часть 2.

Предоставлено Fallen_Angel:

Бензодиоксол. Пригодится ведь в домашнем хозяйстве?

Пирокатехин есть почти везде, ОТС, в отличие от того же сафрола или пипероналя, и стоит всего 200 р/кг. Самый прикол, что это краситель для меха, так что можно поискать в химчистках или там, где работают с шерстью/мехом.
Гы, а прикольно ведь, варить экстази из краски для меха...

Есть много методов синтеза, все начинаются от пирокатехина. Самые сексуальные на мой взгляд эти:

1.Общая методика метиленирования.

Смесь 0,15 моль ди-бромметана, 20 мл воды и 1 ммоль адогена 464 (триалкил(С8—С10)метиламмонийхлорид) перемешивают и нагревают до кипения, вытесняют воздух азотом и добавляют в течение 2 ч 0,1 моль соответствующего дигидроксисоединения и 0,25 моль НаОН в 50 мл воды. Смесь кипятят, перемешивая, еще 1 ч; выделяют продукт обычными способами.
Таким путем из пирокатехина получен бензо-1,3-диоксолан (выход 70%), из 2,3-дигидроксинафталина-нафто[2,3-а]-1,3-Диоксолан (82 %), из 2,3-дигидроксибензальдегида - пиперональ (80%), 'из 4-метилпирокатехина-4-метилбензо-1,3-диоксолан (86%).

2.Близкая методика была разработана для получения ди(арил-окси) метанов. Однако в системе жидкость - жидкость реакция идет медленно; наиболее удовлетворительные результаты получают в системе твердая фаза -жидкость в дихлорметане (реагент и одновременно растворитель) в присутствии измельченного КОН и катализатора межфазного переноса.
этом случае более активным является аликват 336 (Аликват 336 — метилтриоктиламмонийхлорид) , а не ТЭВАХ (бензилтриэтиламмонийхлорид). Реакция ведется при кипячении. Для фенола, алкил-фенолов и Р-нафтола выходы ди(арилокси) метанов составляют 80-97%, для пирокатехина-всего 39%, так что в этом случае более выгодна приведенная выше методика с дибромметаном/
Эту методу я скоро попробую, попрошу "Досю" помочь.

(Яновская Л. А., Юфит С.С. "Органический синтез в двухфазных системах" М. 1982), стр76.
http://www.chemister.da.ru/Books/Chembooks/Obzor/yanovskaya.djvu

Вот только где брать дибромметан для первого? В конторах он мне не попадался, а если делать, то теряется смысл...
А во втором случае выходы невелики. Правда это компенсируется крайней простотой, никаких растворителей, нет нужды их покупать, рециклить, очищать... В общем надо решать с калькулятором, что удобнее, потратить кучу пирокатехина или кучу денег на растворитель и времени на его регенерацию с перегонкой в вакуме.

3. Patent US6252091
Синтез 4-пропил бензодиоксола. Растворитель - ДМФА. Обещанный выход более 90% для 4-пропил бензодиоксола, в другом патенте 80% на бензодиоксол, весьма возбуждает. Его и решено было исппользовать, с небольшими изменениями, для синтеза бензодиоксола.

Итак:
В 1л. колбу с обратным холодильником и капельной воронкой помещаем 0,4 л ДМФА, 100 мл хлористого метилена, 200 г безводного K2CO3. В капельную воронку наливаем раствор 110 г пирокатехина в 100 мл ДМФА - растворяется очень легко. Нагреваем до кипения реакционную колбу и медленно в течении 2х часов прикапываем раствор. Я даже термометр в колбу засунул, первоначально он показывал около 85-90'С, а потом зарос слоем солей, и температуру я не видел. Продолжаем кипячение ещё 4 часа (да, в процессе реакции часть хлористого метилена уностся углекислым газом, пришлось добавить 30 мл), затем смесь начинает кипеть толчками, нагрев прекращаем, добавляем воды и кипятим с насадкой Дина-Страйка. Эх, и затрахался я кипятить, часов 6-7 кипятил, всё без толку - в холодильник всё равно поступал продукт. Скорее всего, часть ДМФА гналась с паром, хотя вроде не должна, в ней растворялся бензодиоксол и в таком виде возвращался в колбу. В конце концов, я выкинул насадку и отогнал (при прибавлении в колбу выкипающей воды из капельной воронки) остатки до исчезновения капель бензодиоксола в холодильнике, быстро и леко. Всё это экстрагировалось петроллейкой, промывалось водой и растворитель отгонялся.

Получилось 35 мл слегка окрашенного продукта, или ~ 35% выход, и большая пористая какашка в первой колбе. До обещанных 80% в патенте явно не дотягивает. Вроде больших ошибок я не делал, ну немного увеличил загрузку, может температура слегка (но не сильно) гуляла, да выделение проводил перегонкой с паром (это же не должно повлиять), а подиж ты, только 35%...

В общем, синтез с использованием ДМФА весьма капризный. На любителя - кто хочет, дорабатывайте.

4. Patent US4082774
Синтез с использованием диметилсульфоксида общеизвестен, но всёже опишу подробно, где лежат грабли.

1 кг ДМСО был подогрет до расплавления, 400 мл кидаем в колбу, добавляем 220 г пирокатехина, он легко растворяется, а затем 250 мл 50% NaOH. Раствор саморазогревается градусов до 100 и становится абсолютно чёрным. При снижении температуры выпадает осадок, так что этот раствор надо греть, поддерживая температуру. Соответственно, вместо капельной воронки используем обычную, воткнутую сверху в обратный холодильник. В 2х литровую колбу валим остаток ДМСО и 250 мл хлористого метилена, нагреваем до кипения, и за 30 минут через обратный холодильник добавляем горячий раствор пирокатехина, небольшими порциями. Смесь самопроизвольно кипит ещё некоторое время, затем нагреваем ещё 1,5 часа. После охлаждения, фильтруем от соли, и пытаемся извлечь петроллейкой - 2 раза по 250 мл. После отгонки я получил только 20 мл продукта, то есть продукт остался в ДМСО, посему единственный приемлемый способ выделения - перегон с паром. После перегонки с паром получилось примерно 100 мл, но это с учётом того, что треть раствора я пролил. А так 70-80% это реально.

Грабли:
1. Все операции строго в перчатках! ДМСО очень быстро протаскивает через кожу всё, что в нём растворено. Я в этом лично убедился, снял перчатки, и при этом незаметил, как капля смеси попала между пальцами. А потом снимал кожу, как кожуру с банана, и на большую глубину.
2. ДМСО можно рециклить без перегонки, после отгонки с водяным паром, отгоняем в вакуме воду, фильтруем соль и дальше по кругу. Только не более 1-2 раз, и соответствующе корректируем количество щёлочи, первоначально она берётся в избытке. Затем перегонка в вакуме. И категорически не рекомендую упаривать или перегонять при атмосферном давлении, как минимум, наварите чудесных меркаптанов, как максимум, возможно разложение со взрывом (так в патенте пишут. А проверять чего-то не тянет)
3. В прцессе всё же образуются следы диметилмеркаптана, работать лучше под тягой!
4. С выделением продукта лучше не затягивать, макимум на другой день перегонять с паром. Вероятно, затягивание синтеза и привело к снижению выхода.
5. Углы советую не срезать, количество пирокатехина в расчёте на ДМСО не увеличивать (ну может только немного).

В целом, синтез кухонный, оборудование - простейшее, если только не рециклить ДМСО. Жалко ведь, 260 р/кг. выбрасывать...

5. Patent US5936103
А вот это ещё интереснее, с использованием N-метилпирролидона, по крайней мере можно рециклить растворитель без вакума, никаких меркаптанов не образуется, да и дешевле он, чем ДМСО. Только вот попробовать надо, насколько хорошо получится.

Энджи

2) Йодхлорметаном.

Assholium:

В 1л. колбу с обратным холодильником и капельной воронкой помещаем 0,4 л ДМФА, 100 мл хлористого метилена, 200 г безводного K2CO3. В капельную воронку наливаем раствор 110 г пирокатехина в 100 мл ДМФА - растворяется очень легко. Нагреваем до кипения реакционную колбу и медленно в течении 2х часов прикапываем раствор.

А я вот делал именно с ДМФА. Соотношения примерно такие же, но! я хлористый метилен перед реакцией перевел в иодхлорметан.
Делается это так: кубов 600 ацетона, растворяешь в нем моль иодистого натрия, приливаешь 100 кубиков ДХМ и кипятишь часов 5 с перемешиванием. Охлаждаешь, сливаешь жидкость с плотного осадка хлористого натрия, на водяной бане отгоняешь ацетон, а в остатке - жидкость с фиолетовым оттенком, ее и используешь для метиленирования.

А сама реакция проводилась так: поллитра ДМФА, 200 граммов сухого поташа, 110 граммов пирокатехина загружается в колбу, греется на кипящей водяной бане, и при перемешивании в течение 2 часов прикапывается то, что получилось после отгона ацетона. Выделяется углекислый газ, из обратного холодильника ничего не капает, иодхлорметан тут же вступает в реакцию.
Ну, потом все это дело охлаждается, разбавляется литром воды, вытаскивается петролеем. После отгонки петролее остаток перегоняется, выход - около 90 кубиков слабоокрашенной в коричневый цвет жидкости с довольно вкусным запахом.

Раствор дмфа в воде в унитаз не выливается, а экстрагируется хлороформом - три раза по 150 кубов. Вода отдельно, экстракт отдельно. Экстракт сушим сульфатом натрия, отгоняем хлороформ, в остатке - ДМФА, который можно использовать снова. Воду подкисляем сернягой(пока не кончит шипеть) и к ней приливаем немного хромовой смеси - осаждается металлический йод. Йод в банку, воду в раковину. Вот теперь все :)

3) Дибром/дийодметаном.

1) Предоставлено Hellowin'ом

Миристицин.

Гидроксиэвгенол (6 g) растворили в безводном ацетоне (200 мл) к нему добавили метилен бромид (7.5 мл) и карбоната калия (30 g) это все кипетим 12 часов. После чего растворитель отгоняем, к остатку добавляем воды и экстрагируем эфиром. Эфирные экстракты потресли с раствором щелочи, промыли водой, сушим хлоридом кальция и дистилируем. Светложелтое масло получившееся в остатке дистилируем в вакуме (10 mm) миристицин летит при 138. Выход, 2 g. (Найденный: C, 68.6; H, 6.6; C11H12O3 требует C, 68.8; H, 6.3 %) Его смешали с небольшим количеством брома в петролейном эфире (Статья [8]) получив дибромо-миристицин-дибромид, который перкристализовываем из смеси метанол\ацетон в виде бесцветных призматических игл и плавился при 128-29 один или в примеси с образцом полученый из природного миристицина

2) Предоставлено Hellowin'ом

Синтез миристицинальдегида (очень классный пример синтеза МетиленДиокси - соединений).
58г KF встряхивают с раствором 5-гидроксиванилина (16,8г) в 300мл DMF и смесь слегка нагревают, после чего добавляют 19,1г метиленбромида (или 9,35г метиленхлорида!) и нагревают до 110-120 С в течении 1,5 часов. После охлаждения, продукт экстрагируют эфиром. Экстракты промывают холодным 10% раствором Na2CO3 и растворитель отгоняют. Полученный миристицинальдегид перекристаллизовывают из гексана. Тпл = 133-134

Startinout:

Mix is heated to ~120C for 1.5hr. if you have used DCM or DBrM it will reflux, DIM will not at this temp). The mix is then cooled, water added then extract with ether, the ether cleaned with water (to remove DMF), 5%NaOH (to remove any phenols), then the ether is vaced off and the residue vaccumed distilled, I added some high boiling parrafin to stop scorching from my heating/stirring mantle.