Модафинил.
Предоставлено Фомальгаутом и Дионкетом
См. https://www.the-hive.ws/forum/showflat.pl?Number=424605
Часть 1.
Давно я заприметил сабж у Родия в архиве, давно. Структурка простенькая без
наворотов. Правда метод синтеза слегка хитрожопенький, буржуйский. И имел бы
я это веществицо уже лет десять, если бы Родиум соизволил рассказать про него
децл больше, чем пара буржуйских методик. А в результате, не зная точно "с
чем его едят", заархивировал я его в своей памяти аж до недавнего времени.
И вот, от нечего делать, ввел я в Рамблере слово "Модафинил" и ОХУЕЛ:
более 200 документов, один краше другого. Чего только про него не кричат: и
лекрство против сна, и супер-пупер ноотроп, и делает из людей супер солдат и
т.д. и т.п. Вот пара примеров:
http://diet-net.nm.ru/news/a91.htm
http://www.newsinfo.ru/index.sema?a=radio&sa=view_new&id=4792&date=2002-11-07&p=1
http://www.rambler.ru/db/news/msg.html?mid=2105762&s=7
http://www.nebolei.ru/s.php/677.htm
В общем, вердикт был краток: ДЕЛАЕМ!
Как я уже упоминал, Родиевские методики отличались некоторой сложностью и многостадийностью,
поэтому Консилиум Ленивых и Самых Ленивых произвел на свет быстрый и
безгеморройный синтез Модафинила. Вот что из этого вышло.
2-Бензгидрилсульфанилацетамид
Дифенилбромметан (4.95 г, 0.02 моля) и тиомочевину (1.52 г, 0.02 моля) кипятили
в 20 мл воды в течение 30 мин. Согласно Родиевской методе здесь должен был образоваться
раствор в течение 5 мин. Однако у нас на дне оставалось туева хуча масла (бензгидрол?
дифенилметан?). Виной тому был древний, наполовину разложившийся, буржуйский
дифенилметилбромид (когда мы открыли банку, из нее валил густой дымок бромоводорода).
Отделять масло было облом, поэтому прибавили KOH (2.5 г, 0.04 моля) в 15 мл
воды и кипятили еще 30 мин. По лабе расползлась жуткая вонь. Полученный раствор
калиевой соли дифенилметилмеркаптана охладили до 50-60 град и прибавили хлороацетамид
(1.9 г, 0.02 моля). Смесь оставили без нагрева на 2ч. При этом осевшее на дне
масло закристаллизовалось. Отфильтровали, промыли трижды водой и трижды эфиром,
при этом побочный бензгидрол отмылся. После сушки получили 1.9 г (37%) белого
мелкокристаллического порошка с Т.пл. 111 град. Думаю со свежим дифенилметилбромидом
выход будет не менее 80%. Редиской буду.
Модафинил
К раствору 2-бензгидрилсульфанилацетамида (3.6 г, 0.014 моль) в 15 мл лед. АсОН
прибавили 3 мл (~ 0.03 мля) 30%-ной перекиси водорода. Смесь оставили при комнатной
тем-ре (15 град. в нашем случае; выше лучше не греть) на 20 ч. Затем к раствору
прикапали ~30 мл воды, затирая стекл. палочкой. Через 1 ч выпавший белый осадок
отфильтровали, дважды промыли водой, эфиром и высушили. Выход 2.3 г (61%). Т.пл.
158-159 град. Из маточника выпало еще немного продукта, но возиться с ним было
лень.
--------------------------------------------------------------------------------
Вот такие пироги.
Часть 2.
Ну а в деталях дело было так.
--------------------------------------------------------------------------------
Дифенилметан (СОП Сборник 2, стр. 233)
С6H5CH2Cl + C6H6 => (C6H5)2CH2
В 5-литровую колбу, снабженную обратным холодильником и S-образной трубкой,
соединенной с капельной воронкой, помещают 10г аммальгамированной алюминиевой
стружки (Прим. 1) и 2кг (2.3 л, 25.6 моля) бензола, предварительно обезвоженного
перегонкой, при которой первый мутный погон был отброшен. Бензол нагревают на
паровой бане до кипения, затем доступ пара прекращают и добавляют 500г (3.96
моль) хлористого бензила с такой скоростью, что бы жидкость непрерывно кипела
(Прим. 2). Выделяется хлористый водород. После того, как добавление бензилхлорида
закончено (на что требуется примерно 1 час), смесь нагревают в течение 10-15
мин или же до прекращения выделения хлороводорода. По охлаждении бензольный
раствор дифенилметана декантируют с небольшого кол-ва смолы (Прим. 3), промывают
5%-ным р-ром едкого натра и водой. После сушки над хлористым кальцием бензол
отганяют на водяной бане, а остаток перегояют в вакууме. Первую фракцию собирают
до 125град/10мм, основную фракцию при 125-130град/10мм и третью фракцию до 150град/10мм.
Повторая перегонка 1 и 3 фракций дает еще небольшое кол-во в-ва, которое присоединяют
к основной фракции. Последнюю вымораживают и сливают с кристаллов небольшое
кол-во оставшегося масла. Выход продукта с Т.пл. 24-25град составляет 330-350
г (49.5-52.5%).
Примечания.
1. Аммальгама алюминия. Алюминиевые стружки, предварительно промытые эфиром
для обезжиривания, размешивают в течение нескольких минут с 5%-ным р-ром хлорной
ртути, после чего быстро промывают водой, а затем метанолом. Применяют немедленно.
2. Иногда реакция долго не начинается. Сначала прибавляют не более 50-60 г бензилхлорида
и смесь нагревают до тех пор, пока выделение хлороводорода не укажет на начало
реакции. Если в колбе будет слишком много бензилхлорида, то реакция может начаться
столь бурно, что содержимое колбы будет выброшено.
3. В той же колбе, которая содержит алюминиевые стружки и следы смолистого продукта,
можно провести несколько синтезов, не добавляя больше катализатора. При этом
в последующих синтезах не наблюдается индукционного периода.
Дифенилметилбромид.
Наша импровизация.
(C6H5)2CH2 + Br2 => (C6H5)2CHBr
К р-ру дифенилметана (84 г, 0.5 моль) в 300 мл СCl4 прибавили небольшими порциями
бром (25.8 мл, 0.5 моль) при освещении УФ лампой и температуре ~ 60-70 град.
Конец капельной воронки должен быть погружен в жидкость, желательно поглубже.
Следующую порцию прибавляли после обесцвечивания предыдущей. Для предотвращения
потерь брома с током бромистого водорода использовали обр. холодильник с двойной
рубашкой. После обесцвечивания последней порции брома смесь охладили, промыли
ледяной водой, насыщенным холодным р-ром NaHCO3 и снова водой. Высушили над
хлористым кальцием и СCl4 отогнали на роторе. Оставшееся желтое масло при охлаждении
застыло в светло-желтую кристаллическую массу. Выход сырого продукта 130 г (105%).
Использовали далее без очистки. Хранится хреново, через сутки лежания в холодильнике
начинает дымить (HBr).
Этилхлорацетат.
(Титце-Айхер стр. 576)
Раствор 40 г (887 ммоль, 50 мл) этанола, 47.3 г (500 ммоль) хлоруксусной к-ты
и 2 г толуолсульфокислоты в 100 мл хлороформа в течение 5 ч кипятят с насадкой
Дина-Старка. Реакционной смеси дают остыть, промывают водой, насыщенным р-ром
NaHCO3 и р-ром NaCl, а затем высушивают над сульфатом натрия. После отгонки
растворителя остаток перегоняют в вакууме, получая 43.7 г (72%) продукта с Т.
кип. 73-74град/50 мм.
Хлорацетамид.
(СОП Сборник 1, стр. 476)
ClCH2COOEt + NH3 => ClCH2CONH2
В 2-х литровую круглодонную колбу, снабженную мех. мешалкой и погруженную в
охлаждающую баню, помещают 215 г (1.75 моль) этилхлорацетата. При температуре
0-5 град и энергичном перемешивании приливают 200 мл хорошо охлажденного водного
аммиака уд.веса 0.9. Смесь перемешивают на холоду в течение 15 мин, после чего
к реакц. массе прибавляют еще 200 мл аммиака и перемешивание продолжают 15 мин.
После этого смеси дают постоять 30 мин, выпавший осадок отсасывают и дважды
промывают холодной водой, порциями по 25 мл (тут товарисчи нагло врут, т.к.
для нормальной промывки такого кол-ва продукта уходит по 100-120 мл воды за
раз). Выход воздушно-сухого продукта (мы сушили в вакууме) с Т.пл. 118-119 град
составляет 128-138 г (78-84%). Следы влаги значительно понижают Т.пл.
2-Бензгидрилсульфанилацетамид.
130 г (~0.5 моль) "сырого" дифенилметилбромида кипятили в воде (500
мл) с тиомочевиной (0.5 моль) и дальше обрабатывали щелочью (1.25 моль NaOH)
и хлорацетамидом (0.5 моль) так, как описано в первом посте . Выход продукта
80 г (62% на дифенилметан). Но было некоторое отличие. Прибавлять дифенилметилбромид
к р-ру тиомочевины решили не весь сразу, а растворили его в 60-70 мл ИПСа и
прикапали к кипящей смеси. При этом она окрасилась в ярко-синий цвет, а с Дионкетом
случилась истерика: мол, "Запороли все нахрен" и т.д. Еле успокоил.
После десятиминутного кипячения почти весь дифенилметилбромид растворился, осталась
умеренная муть. После добавления щелочи окраска исчезла и вывалило масло. Ну
а дальше как ранее описано.
Модафинил.
80 г 2-бензгидрилсульфанилацетамида в 400 мл лед. АсОН окислили 60 мл (примерно
двухкратный избыток) 30%-ной перекиси водорода. Прибавление перекиси вызывает
приличный разогрев, так что надо хорошенько охлаждать. Если смесь перегреется,
то получится сульфон. Время реакции ~20ч при 10-15 град. После разбавления водой
до 1.5 л и фильтрования, выход "сырого" модафинила 76 г (89%). После
перекристаллизации из метанола (~ 1 л) получили 36 г (43%) продукта. Т.к. мы
жадные, то будем упаривать маточник.
--------------------------------------------------------------------------------
Такие вот пельмени.
Фомальгаут.
Часть 3.
fallen_Angel:
Я делал по методе Фомальхаута, с некоторыми коректировками:
Этилхлорацетат
Хлороформ образует азеотроп с водой (2,2%), а четырёххлористый углерод (4,1%),
поэтому предполагалось, что с ним реакция пойдёт раза в два быстрее. Проверка
показала - при загрузке 200г хлоруксусной кислоты, отгон воды полностью прекращается
через 2 часа (вместо 5), так что рекомендую использовать именно его.
Далее, никаких промывок и т.д. - после прекращения отгона воды простая перегонка
даёт 75% чистого продукта и небольшой остаток в колбе.
Хлорацетамид
Всё по методике, выход 82%. Вот только рекомендую промывать тоже ледяной водой,
тогда и 90% можно достичь.
Дифенилметан
По методе, только загрузку хлористого бензила увеличил в 1,5 раза. А зря - дифенилметан
наура реагирует с хлористым бензилом, так что выход можно поднять только увеличивая
взятое количество бензола.
Соблюдать столь точную температуру при перегонке необязательно - в рм всё равно
нет ничего с близкой температурой кипения, так что сбор фракции 130-160°С даёт
вполне чистый продукт, Tпл 24°С. Выход 25%.
Дифенилметанбромид
Самая капризная процедура. Требует высокой чистоты реактивов и приборов. Использование
резиновых пробок - и выход падает скачком до 40-50%. Так что только шлифы, при
перегонке дифенилметана и бромировании. Обязательно добавить немного какой-нибудь
перекиси.
Производное мочевины
Я посчитал что запорол синтез, однако по охлаждении массы вывалились игольчатые
кристаллы, конечно меньше, чем ожидалось. Выход 40% мокрых кристаллов.
Так что если не происходит полного растворения масла, то отделяем его и ждём
выпадения кристаллов.
2-Бензгидрилсульфанилацетамид
Всё прошло без приключений, вот только промывку делать не стал. Проверка показала,
что вещество хорошо растворимо в большинстве растворителей, так что решено было
использовать без очистки, чтобы не гробить выход. Да, синтез действительно вонючий,
на кухне лучше не делать.
Модафинил
Всё по методе. В конце отмывка 2 раза этилацетатом, перекристаллизация из 80%
этанола. Итоговый выход на дифенилметан - 10%.
На мой взгляд, лучше всё-таки делать через бензгидрол, обломов и гимороя будет меньше. (см. здесь)