Антидепрессивное действие буспирона также было продемонстрировано в ряде исследований. Следует отметить, что реализация указанного эффекта происходит благодаря уникальному механизму, обусловленному прежде всего серотонин­ергическим действием. Буспирон является специфическим агонистом одного из подтипов серотониновых рецепторов – ​5-НТ1А. Как известно, 5-НТ1А-рецепторы располагаются в ЦНС как пре-, так и постсинаптически. Если через постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы реализуются основные физиологические функции серотонина (в т. ч. регуляция психоэмоцио­нального статуса, сна, нейроэндокринных функций), то пресинаптические 5-НТ1А-ре­цепторы регулируют по принципу обратной связи интенсивность высвобож­дения серотонина из пресинаптических нервных окончаний. При активации последних в условиях избыточной синаптической концентрации серотонина происходит ослабление выброса медиатора в синаптическую щель.

Буспирон обладает уникальными свойствами фармакологического «корректора» серотонинергической медиации. При тревожности в условиях гиперактивности серотонинергической системы (прежде всего в структурах лимбико-ретикулярного комп­лекса) он стимулирует пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы, блокирующие выброс серотонина, т. е. действует как анти­серотонинергический препарат, влияя на важнейшие ­нейромедиаторные механизмы развития синдрома тревоги. В то же время при ослаблении серотонинергической медиации, в частности при депрессивных состояниях, ­сопровождающихся снижением синаптической концентрации серотонина, буспирон как агонист преимущественно взаимодействует с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, тем самым способствуя активации серотонинергических процессов. Именно с этим механизмом действия связаны перспективы применения буспирона в лечении депрессивных расстройств. Кроме того, данный препарат является блокатором дофаминовых ­D2-рецепторов (как пре-, так и пост­синаптических). В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с участием 140 пациентов с депрессией была показана высокая эффективность буспирона относительно коррекции деп­рессивных проявлений при использовании препарата в высокой дозе – ​до 30 мг на протяжении 8 нед. В ходе другого исследования была установлена успешность терапии буспироном у пациентов с депрессией, ранее не ответивших на лечение при помощи СИОЗС.